Раковые клетки — ненасытные потребители энергии. Чтобы делиться с бешеной скоростью, опухоли перестраивают свои митохондрии, эти внутриклеточные электростанции, и заставляют их работать на износ. А что, если ударить именно по этой уязвимости — не по генам, которые мутируют от пациента к пациенту, а по универсальному механизму энергоснабжения? Похоже, исследователи из Университета Иллинойса в Чикаго нашли способ это сделать, и помогли им в этом... бактерии, которые живут прямо внутри опухолей.

Неожиданный союзник из микромира

То, что внутри опухолей обитают целые сообщества бактерий, учёные знают давно. Этот так называемый опухолевый микробиом долгое время считался просто фоном, но в последние годы исследователи начали подозревать: микроорганизмы не просто соседствуют с раковыми клетками, но и могут влиять на их поведение. А если у бактерий есть белки, способные подавлять рост опухоли, их можно превратить в лекарство.

Команда под руководством Тоху Ямады, адъюнкт-профессора хирургии и биомедицинской инженерии UIC и члена Онкологического центра Университета Иллинойса, уже несколько лет идёт по этому пути. Ранее лаборатория Ямады идентифицировала бактериальный белок купредоксин, который подавлял рост опухолей. Купредоксины — это медьсодержащие белки, помогающие переносить электроны между другими белками. На основе этого открытия учёные разработали пептидный препарат и испытали его в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, а также в исследованиях рака мозга у детей.

Но у той разработки было слабое место: её эффективность зависела от гена p53. А этот ген, который в норме защищает клетки от злокачественного перерождения, у онкологических больных мутирует очень часто — и мутации эти у всех разные. В итоге терапия могла сработать у одного пациента и оказаться бесполезной у другого. «Мы хотели получить противораковый агент, который не использует функцию p53», — объясняет Ямада.

Охота на митохондрии

Чтобы найти альтернативу, исследователи решили поискать бактериальный белок, который действует не через путь p53, а напрямую через митохондрии. «Митохондрии очень важны для выживания клетки; это фабрики энергии», — говорит Ямада. «У многих раковых клеток изменено количество и активность митохондрий, потому что раковая клетка должна расти агрессивно и быстро. Поэтому митохондрии были бы идеальной мишенью для противораковой терапии».

В новом исследовании команда проанализировала образцы опухолей пациенток с раком молочной железы и с помощью секвенирования ДНК определила, какие именно бактерии там живут. Внимание привлёк один вид, содержащий купредоксиновый белок под названием аурацианин. Его функция оказалась сходной с функцией ранее изученного белка, но механизм действия — принципиально иным.

На основе аурацианина учёные сконструировали пептид и назвали его aurB. Лабораторные эксперименты показали: aurB проникает в митохондрии раковых клеток и прикрепляется к АТФ-синтазе — белку, который играет критическую роль в производстве АТФ, основного источника энергии для клеток. По сути, пептид физически блокирует «турбину», вырабатывающую энергию, и клетка остаётся без топлива.

Впечатляющие результаты на модели рака простаты

Эффективность aurB оценивали на клеточных линиях рака с неактивным p53, а также на мышиных моделях гормонорезистентного рака простаты — одной из самых сложных для лечения форм. Пептид испытывали в комбинации с лучевой терапией, стандартным методом лечения рака простаты. Результат: существенное замедление роста опухоли без признаков значительной токсичности.

«Комбинация значительно усилила активность пептида, и опухоль стала намного меньше», — рассказывает Ямада. «Этот подход многообещающий. Используя хорошо зарекомендовавшую себя модель метастазов в большеберцовой кости, мы продемонстрировали значительное подавление роста опухоли в доклинических условиях».

То, что метод не зависит от p53, открывает дорогу для лечения пациентов, у которых ген мутировал, — а таких, по разным оценкам, большинство среди онкологических больных. Более того, если митохондриальный механизм универсален, aurB может оказаться эффективным против разных типов рака, а не только простаты.

Бактерии как фабрика будущих лекарств

Университет Иллинойса в Чикаго уже запатентовал aurB при содействии Офиса управления технологиями. Сейчас исследователи ищут возможности для перехода к клиническим испытаниям на людях.

Но Ямада смотрит шире. Аурацианин, по его мнению, может быть лишь началом большой истории. Внутри опухолей живут тысячи видов бактерий, и их белки практически не изучены. «Есть много других бактериальных белков, которые могли бы стать источником противораковых препаратов, — говорит учёный. — Мы просто ещё не пробовали их».

Кстати, способность бактерий к неожиданным биохимическим трюкам уже попадала в наше поле зрения. Например, мы рассказывали о том, как бактерии научились добывать топливо из камня под дном океана, заставив кварц выделять водород. А принстонские биологи показали, что бактерии научились предвидеть будущее без нервной системы, начиная перестраивать метаболизм ещё до наступления неблагоприятных условий. Теперь микроорганизмы, похоже, готовы поделиться с нами и оружием против рака.

В работе участвовали коллеги из Медицинского колледжа и UI Health, включая докторов Мартина Борхани, Аслама Эджаза, Аджая Рану, Энрико Бенедетти и Тапаса К. Дас Гупту, чей вклад сыграл ключевую роль в успехе проекта. Среди других авторов исследования — доктор Самер А. Наффудже, Дуй Бинь Тран, Константин Кристов, Альберт Грин, Нгок Хай Чиеу Фонг и Вэйгуо Ли.

Результаты опубликованы в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy. Доклинические данные выглядят обнадёживающе, но до клиники ещё далеко. Впрочем, сама идея — использовать бактерии, которые рак сам же и приютил, против него самого — звучит почти как ирония судьбы. И, возможно, именно в этой иронии скрыт ключ к новому поколению противоопухолевых препаратов.