Один рецептор, два противоположных эффекта

Больше миллиарда человек по всему миру живут с ожирением, которое повышает риск диабета второго типа, сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Похудеть только за счёт диеты и упражнений удаётся далеко не всем, поэтому учёные ищут способы воздействовать на сам механизм аппетита в мозге. Новое поколение препаратов действует на специфические рецепторы, снижая потребление пищи и помогая регулировать уровень сахара в крови. Но среди этих лекарств затаилась странная загадка: два совершенно противоположных подхода — активация и блокировка одного и того же рецептора — приводят к одному и тому же результату. Исследователи из Кембриджского университета, кажется, наконец разобрались, почему так происходит.

Речь идёт о рецепторе GIP (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Одни препараты, например Mounjaro и Zepbound, его активируют. Другие, как MariTide, наоборот, блокируют. Несмотря на противоположное действие, и те и другие помогают сбросить вес. Команда из Института метаболических наук Кембриджа решила выяснить, в чём тут дело.

Мозг, а не кишечник

Чтобы понять, какие области мозга отвечают за эффект, учёные использовали генетически модифицированных мышей, у которых рецептор GIP был выборочно удалён из определённых зон. Одну группу лишили рецептора в стволе мозга — области у основания черепа, связанной с аппетитом и тошнотой. У второй группы рецептор отсутствовал в гипоталамусе, который регулирует чувство голода и массу тела. Третья группа состояла из обычных мышей для контроля.

Животным давали разные комбинации препаратов: агонист GIPR (активирует рецептор), антагонист GIPR (блокирует его) и лекарство на основе GLP-1. Затем отслеживали потребление пищи, вес, жировую массу, уровень сахара в крови и активность мозга. Сравнение групп позволило точно определить, где действует каждое лечение.

Результаты показали: агонисты GIPR работают в основном через ствол мозга. Активация рецептора в этой области снижала аппетит и приводила к уменьшению массы тела. А вот антагонисты пошли другим путём.

Снятие тормоза с чувства насыщения

Блокировка GIPR способствовала похудению через гипоталамус. В этой области рецептор, судя по всему, работает как своеобразный «тормоз», ограничивающий силу сигналов насыщения, которые поступают из ствола мозга. Когда рецептор блокируют, тормоз отпускается — и сигналы о сытости действуют сильнее. Так что один и тот же рецептор в разных отделах мозга играет противоположные роли: в стволе его активация подавляет аппетит, а в гипоталамусе его блокировка усиливает ощущение полноты.

Это открытие объясняет, почему препараты с противоположным механизмом дают сходный результат. Более того, исследователи обнаружили, что блокировка GIPR может усиливать эффект новых лекарств, нацеленных на рецептор амилина. Значит, антагонисты GIPR в будущем смогут укреплять действие сразу нескольких классов препаратов от ожирения.

Путь к более мощным комбинациям

Полученные данные помогают понять, почему работает MariTide — препарат, который сейчас проходит третью фазу клинических испытаний и сочетает антагонизм GIPR с активацией рецептора GLP-1. Понимание того, как эти пути взаимодействуют, позволит учёным создавать более эффективные комбинации лекарств.

Доктор Джо Льюис, первый автор исследования, подчёркивает: «Понимание того, какие мозговые цепи реагируют на эти лекарства и как именно, поможет нам разработать более действенные препараты с меньшим количеством побочных эффектов. А в комбинации с другими средствами от ожирения они могут дать ещё больший результат».

Она добавляет: «Наша работа укрепляет идею о том, что мозг играет центральную роль в лечении ожирения. Препараты действуют не просто на кишечник или поджелудочную железу — они влияют на конкретные, идентифицируемые мозговые цепи, регулирующие аппетит и потребление пищи».

Исследование опубликовано в журнале Nature Metabolism и профинансировано Советом по медицинским исследованиям и фондом Wellcome. Возможно, уже скоро появятся комбинированные терапии, которые используют обе стороны этого мозгового «переключателя» — и помогут миллионам людей справиться с лишним весом эффективнее, чем когда-либо прежде.