Иммунные клетки массово проникают в стареющий мозг

Десятилетиями учёные считали мозг едва ли не герметичной крепостью: у него собственная иммунная система, а гематоэнцефалический барьер не пропускает внутрь почти ничего лишнего. Но новое исследование Стэнфордского университета рисует совсем другую картину. Оказывается, с возрастом в мозг человека в больших количествах проникают иммунные клетки из крови — и это не сбой, а, похоже, нормальный процесс старения.

Работа опубликована в журнале Nature. Её авторы обнаружили, что клетки, рождённые в костном мозге, способны мигрировать в мозг и превращаться там в микроглию — специализированные иммунные клетки центральной нервной системы. Это открытие переворачивает прежние представления о происхождении микроглии и ставит под сомнение изолированность мозга от остального организма.

Как всё началось: от мутаций крови к мозгу

Первый автор исследования Джулия Белк, постдокторант кафедры патологии Стэнфордского медицинского института, пришла в нейробиологию необычным путём. Ещё аспиранткой она занималась компьютерными науками, а параллельно проходила междисциплинарную программу на стыке химии и биологии. Именно такой подход — сочетание фундаментальной науки, вычислений и медицины — привёл её к сотрудничеству с Сиддхартхой Джайсвалом, старшим автором новой статьи, профессором патологии и членом Института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины.

Ранее эта команда анализировала генетические данные тысяч людей, за некоторыми из которых наблюдали десятилетиями. Учёные заметили: носители определённых клонов иммунных клеток, возникших из-за мутаций в стволовых клетках крови, заметно реже заболевают болезнью Альцгеймера. Это навело на мысль, что необычные клетки как-то взаимодействуют с мозгом.

Позже исследователи нашли доказательства, что часть мутантных клеток действительно проникает в мозг. Речь шла о клональном гемопоэзе неопределённого потенциала — состоянии, которое встречается лишь у небольшого процента людей. Но сам факт заставил задаться более широким вопросом: а не попадают ли иммунные клетки из крови в мозг у всех нас по мере старения?

Что не так с прежней моделью микроглии

Долгое время считалось, что микроглия формируется ещё при рождении и дальше поддерживает свою численность самостоятельно, без пополнения извне. Иммунные клетки из крови, по этой логике, не должны были мигрировать в мозг и встраиваться в его защитную систему.

Белк и её коллеги усомнились в этой догме. Если у некоторых людей внешние клетки всё же проникают в мозг, может быть, это вовсе не редкое исключение, а обычная черта старения? Идея о том, что клетки крови участвуют в развитии болезни Альцгеймера, звучала спорно. В 2022 году Джайсвал и его команда обратились за поддержкой в Knight Initiative for Brain Resilience — программу, которая финансирует исследования, пересматривающие подходы к изучению устойчивости мозга и нейродегенеративных заболеваний.

«Мы привыкли думать о мозге как о закрытой системе, — говорит Белк. — А на деле оказалось, что во время старения в мозг человека попадает множество иммунных клеток».

Джайсвал добавляет: «В отличие от большинства иммунных клеток, которые постоянно пополняются стволовыми клетками крови из костного мозга, иммунные клетки мозга считались самоподдерживающимися на протяжении всей жизни, без вклада извне. Наше первое исследование показало, что так бывает не всегда».

Кстати, мы уже писали о том, что после 50 лет мозг тайно меняет иммунные клетки — и вот теперь стэнфордская работа раскрывает механизм этого сдвига. Похоже, приток клеток из крови и есть тот скрытый процесс, который перестраивает иммунную защиту мозга с возрастом.

Что это значит для медицины

Открытие может серьёзно изменить наше понимание старения мозга и открыть новые пути лечения неврологических заболеваний. Если иммунные клетки из крови регулярно проникают в мозг и превращаются в микроглию, то, возможно, именно их поведение влияет на развитие возрастных расстройств — от деменции до болезни Альцгеймера. И если научиться управлять этим процессом, можно было бы замедлить или даже предотвратить разрушительные изменения.

Пока исследование отвечает на один вопрос и тут же ставит десяток новых. Почему мозг впускает эти клетки? Что заставляет их превращаться именно в микроглию? И как этот механизм связан с индивидуальными различиями в старении? Ответы, судя по всему, будут не менее неожиданными, чем сам факт проникновения.

Как клетки крови попадают в мозг

Учёные использовали образцы тканей мозга, собранные в Стэнфордском центре быстрого вскрытия и в рамках проекта по секвенированию болезни Альцгеймера Вашингтонского университета. Эти программы собирают кровь и посмертные образцы мозга у людей с болезнью Альцгеймера и без неё. Такое сочетание дало исследователям редкую возможность напрямую сравнить иммунные клетки из кровотока с клетками, найденными в мозге после смерти.

Главная трудность заключалась в том, чтобы определить, откуда именно взялись иммунные клетки внутри мозга. Иммунные клетки постоянно делятся, поэтому учёным нужно было проследить их клеточные родословные. Цель состояла в том, чтобы отличить клетки, происходящие от исходной популяции микроглии, присутствовавшей с рождения, от клеток, которые позже произошли из стволовых клеток крови в костном мозге.

Исследователи нашли способ сделать это, сравнив ДНК иммунных клеток из крови с ДНК иммунных клеток из мозга. Они использовали общие мутации как биологические маркеры происхождения — примерно так же, как работают потребительские сервисы генетической генеалогии.

С возрастом в стволовых клетках крови постепенно накапливаются случайные мутации. Иммунные клетки, произведённые этими стволовыми клетками, наследуют те же мутации. Если две группы иммунных клеток несут совпадающие мутации, они с высокой вероятностью имеют общее происхождение.

«Если мы видим одни и те же мутации в крови и в микроглии мозга, мы можем быть уверены, что иммунные клетки мозга — потомки иммунных клеток из крови», — объяснила Белк.

Используя этот подход и методы, разработанные в ходе исследования 2023 года, Белк и её коллеги сравнили иммунные клетки из парных образцов крови и мозга. Генетические сигнатуры совпали. Результаты показали, что иммунные клетки из организма проникли в мозг, причём процесс начинался уже в среднем возрасте.

Дальнейшие эксперименты выявили ещё одну поразительную деталь: попав в мозг, периферические иммунные клетки превращались в специализированную микроглию. Исследователи отметили, что, судя по всему, у других видов — например, у мышей или нечеловеческих приматов — такого процесса не происходит.

Новый путь для иммунотерапии мозга

Помимо пересмотра устоявшихся представлений об иммунитете мозга, это открытие может в перспективе дать новую стратегию для разработки методов лечения, нацеленных на мозг.

«Теперь, когда мы знаем, что эти иммунные клетки действительно могут попадать в мозг, мы можем думать о всевозможных новых инженерных стратегиях, чтобы заставить периферические иммунные клетки делать полезные вещи», — сказала Белк.

Одна из возможностей — сконструировать иммунные клетки так, чтобы они могли нацеливаться на амилоидные и тау-агрегаты, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, и разрушать их. Такие клетки в конечном итоге можно было бы вводить людям профилактически, до того как вредные агрегаты начнут накапливаться.

Открытие также может расширить исследования того, как здоровье и история стволовых клеток крови влияют на мозг. Поскольку многие клетки микроглии у стареющих людей, по-видимому, происходят из стволовых клеток крови, всё, что изменяет клетки в крови или костном мозге, потенциально может влиять и на мозг.

«Наши результаты показывают, что жизненная история стволовых клеток крови может влиять на риск заболеваний мозга, изменяя микроглию», — отметил Джайсвал.

Для Белк результаты важны ещё и потому, что они раскрывают аспект старения мозга, который, судя по всему, свойствен именно человеку.

«Я думаю, это захватывающе, потому что это уникальная человеческая особенность старения, о которой мы даже не подозревали», — сказала она.

Это открытие перекликается с недавним материалом о том, что после 50 лет мозг тайно меняет иммунные клетки: там речь шла о сдвиге в популяции микроглии, а теперь становится ясно, откуда берутся новые клетки. Возможно, в будущем удастся использовать этот механизм для защиты мозга от возрастных изменений.