Природа против рака: что слоны и киты знают такого, чего не знаем мы

Карло Мейли (Carlo Maley) смотрит на природу в поисках ответов. Ему 57, он эволюционный биолог и специалист по компьютерным наукам, возглавляет Центр эволюции рака при Университете штата Аризона. Он изучает, как развиваются опухоли и как их можно остановить, но с необычного ракурса: наблюдая за тем, как механизмы подавления рака эволюционировали у крупных и долгоживущих животных — слонов и китов.

«Мы думаем, что природа многократно находила способы предотвращать рак», — говорит Мейли. И, возможно, нам есть чему поучиться: «Вопрос в том, какие инновации открыла эволюция? Можем ли мы найти их и попытаться применить у людей?»

Выбор слонов и китов не случаен. Эти животные представляют собой любопытное биологическое противоречие, известное как парадокс Пето. Теория гласит: если опухоль возникает из одной клетки, которая становится злокачественной и начинает бесконтрольно размножаться, то чем больше клеток в организме, тем выше вероятность развития рака. А поскольку рак возникает из-за накопления мутаций, чем чаще делятся клетки, тем больше шансов на мутацию. По такой логике, животные с крупным телом и длинной продолжительностью жизни должны болеть раком чаще, чем мелкие и короткоживущие. Но это не всегда так.

Вот в чём парадокс: слоны, несмотря на то что они гораздо крупнее и имеют намного больше клеток, болеют раком реже, чем люди или мыши. И это, по словам Мейли, потому что «эволюция дала китам и слонам способы предотвращения рака, которые лучше, чем у людей».

Учёный приехал в Барселону, чтобы участвовать в ежегодной конференции по биомедицинским исследованиям, организованной Университетом Помпеу Фабра, и посетить Барселонский центр исследования мозга Beta. Он поговорил с EL PAÍS сразу после своего научного доклада, в котором изложил многообещающий подход к борьбе с устойчивостью к раку.

Как слоны и киты подавляют рак

На вопрос, как природа подавляет рак у слонов и китов, Мейли отвечает: «Мы только в начале изучения этого вопроса. У слонов мы обнаружили, что они умеют чувствовать повреждения ДНК — они очень чувствительны к их обнаружению, а затем убивают клетку с повреждением: у них 20 копий гена p53, который является самым важным известным нам геном-супрессором опухолей. Он распознаёт повреждение ДНК и запускает гибель клеток. Что касается китов, у нас пока нет столь полной картины: они, по-видимому, лучше ремонтируют ДНК, чем люди, но делают это не за счёт дополнительных копий p53».

Чему природа может научить нас в борьбе с раком

«Если посмотреть на историю слонов, — продолжает Мейли, — природа указывает нам на то, что обнаружение повреждений ДНК — действительно важный способ предотвращения рака. Джошуа Шиффман (Joshua Schiffman), который работал с нами над историей слонов, основал биотехнологическую компанию, чтобы попытаться использовать белок p53 в качестве лекарства для удаления повреждённых клеток».

Почему же у людей нет таких же совершенных механизмов защиты, как у слонов? Мейли объясняет: «Естественный отбор улучшает только то, что вызывает нашу смерть или помогает нам больше размножаться. Если мышь с в тысячу раз меньшим количеством клеток, чем у нас, живёт всего два года, ей не нужна большая защита от рака. Поэтому естественный отбор не встроил в неё много противораковой защиты. Если бы многие мыши начинали умирать от рака в дикой природе, возник бы отбор на новые мутации и варианты, которые предотвращали бы его. По сути, на слонов и китов действовал более сильный отбор на предотвращение рака, чем на людей, поэтому у нас нет таких дополнительных защит».

Лечить или жить с раком?

Общество ставит целью и хочет вылечить рак. Но реалистичнее ли сделать его хроническим, чем устранить? Мейли считает, что «мы сбиты с толку нашей одержимостью лекарством. Цель медицины в целом, и онкологии в частности, не должна заключаться в излечении — она должна состоять в продлении жизни и её качества. Лечение — один из способов достичь этого, но мы так одержимы им, что не задумываемся о том, как продлить жизнь и улучшить её качество без лечения. Да, мы стремимся превратить рак в хроническое контролируемое заболевание, как диабет или ВИЧ-инфекцию, которые мы не лечим, а подавляем и контролируем. Мы разрабатываем идеи, как управлять раком, чтобы можно было жить с ним, но не умирать от него».

Но в случае некоторых опухолей, даже если сделать их хроническими, человек всё равно в итоге умирает от рака. Мейли отвечает: «Не обязательно; мы надеемся, что сможем держать его под контролем до конца жизни, и вы умрёте от чего-то другого. Но я был бы доволен, если бы мы добавили десятилетия жизни, хорошего качества жизни. Это была бы огромная победа. Сейчас на практике, если жизнь продлевается на несколько месяцев, это считается большим успехом. Я нахожу это жалким. Несколько месяцев... Мы должны говорить о годах или десятилетиях!»

Проблема устойчивости к лекарствам

В точной онкологии цель — понять биологию опухоли и, например, искать методы лечения, нацеленные на драйверные мутации опухоли. Мейли считает такой подход разумным: «Анализировать биологию опухоли, если у неё есть конкретная мутация и у нас есть лекарство от этой мутации, — разумно. Но это не решает проблему, потому что даже если все клетки имеют эту мутацию, они довольно быстро выработают устойчивость к лекарству».

В конечном счёте, устойчивость — это проблема? «На самом деле есть две большие проблемы, — говорит Мейли. — Первая — просто получить хоть какой-то ответ: часто мы принимаем лекарство, и оно не действует на опухоль. Точная онкология, о которой я упоминал, — это способ найти лекарство, которое даёт некоторый ответ, но следующая большая проблема в том, что даже после получения ответа разовьётся устойчивость к лекарству».

Адаптивная терапия: меньше лекарств — лучше результат

Мейли предлагает использовать минимально возможную дозу. Он объясняет: «Наблюдение состоит в том, что чем больше селективное давление — чем больше клеток вы уничтожаете — тем быстрее развивается устойчивость. Один из способов посмотреть на это: все опухолевые клетки конкурируют за ресурсы, такие как кислород, глюкоза и аминокислоты. Если вы уничтожаете 99% чувствительных клеток, а оставшийся 1% устойчивых освобождается от конкуренции. У них больше нет конкурентов. У них гораздо больше пространства и ресурсов, и они имеют тенденцию быстро и агрессивно размножаться. Если использовать более низкую дозу, чтобы погибла лишь часть клеток, остаётся много конкурентов, и устойчивым клеткам труднее быстро расширяться. Таков основной принцип: чем меньше лекарства вы используете, тем ниже давление для развития устойчивости. Следовательно, устойчивость развивается дольше».

Каков уровень доказательств этого подхода? «В онкологии было шесть экспериментов на мышах, показавших, что это эффективный способ отсрочить устойчивость или даже предотвратить её. И одно клиническое исследование удвоило время до появления устойчивости, а несколько клинических исследований сейчас продолжаются, но результатов пока нет. Так что это ещё очень рано. Неясно, сработает ли это, но мы очень надеемся».

Стратегия применима не ко всем стадиям рака. Мейли поясняет: «Это только для тех видов рака, которые, по вашему мнению, вылечить нельзя. Если рак не метастазировал, если он всё ещё находится в органе, где возник, мы обычно можем вылечить его хирургическим путём. Одно из видений будущего состоит в том, что мы разработаем методы оценки вероятности излечения. И если мы считаем, что излечение маловероятно, то переходим к таким процедурам адаптивной терапии».

Кстати, мы уже писали о том, что смерть — не сбой, а эволюционный компромисс, и попытки отменить старение упираются в биологию опухолей. История Карло Мейли — ещё одно подтверждение того, что эволюция уже нашла решения, которые мы только начинаем понимать. Возможно, ответы на вопросы о раке скрыты не в новых технологиях, а в древних механизмах, которые природа оттачивала миллионы лет. И кто знает, может быть, именно слоны и киты подскажут нам, как превратить рак из смертельного приговора в управляемое хроническое заболевание.