Бутират, который кишечные бактерии вырабатывают при переваривании клетчатки, — не просто кратковременное противовоспалительное средство. Похоже, он оставляет в слизистой кишечника долговременную «память», которая продолжает защищать организм от воспаления даже после того, как само вещество исчезло. К такому выводу пришли исследователи из Northwestern Medicine; результаты опубликованы в Nature Communications.

Как бутират тренирует кишечник

Группа под руководством Ингзи Конга, профессора гастроэнтерологии, и первого автора Тяньмин Ю задалась вопросом, который давно оставался без ответа. Короткоцепочечные жирные кислоты, включая бутират, известны своим противовоспалительным действием в кишечнике. Но большая часть бутирата быстро поглощается и метаболизируется эпителиальными клетками кишечника (IEC) — теми самыми клетками, которые выстилают кишечник изнутри. Свободного бутирата, способного напрямую добраться до иммунных клеток, остаётся совсем немного. Значит, решили учёные, бутират, скорее всего, действует через эпителий.

Чтобы проверить это, мышам добавляли бутират в питьевую воду, а затем прекращали подачу. Через две недели после отмены CD4+ T-клетки животных всё ещё производили повышенные уровни интерлейкина-10 (IL-10) — важного противовоспалительного цитокина, который помогает сдерживать воспаление в кишечнике. Мыши, получавшие бутират, также легче переносили искусственно вызванный колит: они меньше теряли вес, у них были ниже маркеры воспаления и слабее повреждения тканей. Защита, как показало исследование, зависела именно от сигнального пути IL-10.

Любопытно, что эффект не был связан с изменением состава микробиома. В опытах на стерильных мышах, у которых вообще нет микробов, бутират всё равно создавал устойчивую иммунорегулирующую среду. Это значит, что вещество действует напрямую на клетки хозяина, а не через перестройку бактериального сообщества.

Клетки-хранители памяти

Дальше исследователи сосредоточились на эпителиальных клетках. В лабораторных условиях среда, в которой росли обработанные бутиратом IEC, вызывала сильное увеличение продукции IL-10 в T-клетках — и мышиных, и человеческих. Эпителий, судя по всему, выделяет какие-то факторы, которые передают сигнал иммунным клеткам.

Метаболомный анализ указал на вероятного посредника — N1-ацетилспермидин. Это соединение само по себе повышало выработку IL-10 в T-клетках и, похоже, отвечало за часть иммунорегулирующей активности среды от обработанных бутиратом эпителиальных клеток. Механизм оказался связан с ферментом Sat1: бутират вызывает стойкую транскрипционную и эпигенетическую активацию этого фермента, что ведёт к производству N1-ацетилспермидина. Так эпителий запоминает сигнал от микробного метаболита.

Это меняет привычный взгляд на кишечный эпителий. Обычно его считают короткоживущим барьером, который быстро реагирует на раздражители из просвета кишки. Но новые данные говорят о том, что эпителиальные клетки способны сохранять долговременный молекулярный отпечаток полезных сигналов микробиома. Если воспаление может оставлять в эпителии вредную память, то, возможно, и полезные микробные метаболиты способны создавать защитные программы.

Что это значит для пациентов с ВЗК

Работа пока выполнена на животных и в клеточных культурах, поэтому до клинических выводов далеко. Но направление обещает многое для воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Следующий шаг — выяснить, как этот эпителиальный метаболический путь работает у людей с ВЗК, изменён ли он в клетках пациентов и связан ли с иммунной регуляцией или активностью болезни.

Исследователи также хотят найти другие метаболиты, которые вносят вклад в эффект: один N1-ацетилспермидин не объясняет всю наблюдаемую иммунорегулирующую активность. В перспективе понимание того, как диета, микробные метаболиты и воспаление формируют эпителиальную память, может открыть новые способы восстановления иммунной толерантности при ВЗК.

Кстати, тема «тренировки» биологических систем через повторяющиеся стимулы не нова для нашего журнала. Мы уже рассказывали о том, как упражнения на рабочую память способны повысить жидкий интеллект — жидкий интеллект можно прокачать: память как тренажёр. Здесь, в кишечнике, работает сходная логика: кратковременное воздействие бутирата запускает долгосрочную адаптацию, которая сохраняется после исчезновения стимула. Только вместо нейронов — эпителиальные клетки, а вместо когнитивных тестов — устойчивость к колиту.

Исследование поддержано грантами Национальных институтов здоровья США. Среди соавторов — Вэньцзин Ян, Суся Яо и Парамбир Дулай из Northwestern Medicine.