Когда ДНК ломается не случайно

Все привыкли думать, что мутации — это лотерея. Где-то в цепочке ДНК происходит сбой, клетка его не замечает или не успевает исправить — и вот уже ошибка закрепляется в геноме. Израильские учёные из Института Вейцмана вместе с американскими коллегами решили проверить, действительно ли всё так хаотично. Их выводы, опубликованные в июле в журнале Nature Communications, переворачивают привычную картину: место повреждения ДНК — не главное. Решающую роль играет то, какую пространственную форму принимает цепочка в этом месте.

Исследование ставит под сомнение давнее представление о том, что мутации возникают практически случайно. Если форма ДНК действительно влияет на то, закрепится ли повреждение, то перед наукой открывается неожиданный горизонт: возможно, когда-нибудь мы научимся предсказывать — или даже предотвращать — мутации, ведущие к раку.

Пять «букв» до и пять после

Команду возглавил доктор Ариэль Афек из Института Вейцмана. Ключевые эксперименты в его лаборатории проводила аспирантка Нога Леви вместе с другими исследователями. С американской стороны в работе участвовали профессор Брайан П. Вайзер и его группа из Университета Роуэн в штате Нью-Джерси.

Учёные сосредоточились на вопросе, который давно не давал покоя молекулярным биологам: почему одни повреждения ДНК клеточные механизмы исправляют без следа, а другие остаются навсегда? Именно неисправленные повреждения впоследствии превращаются в мутации и могут привести к раку и другим заболеваниям, связанным с изменениями наследственной информации.

Человеческий геном — это гигантская последовательность из четырёх химических «букв»: A, T, C и G. Их порядок кодирует всю наследственную информацию. Казалось бы, геном давно расшифрован полностью, но процессы, которыми клетки обнаруживают и устраняют поломки в этом коде, до сих пор изучены далеко не полностью.

Афек и его коллеги предположили: ремонтные ферменты смотрят не только на сам повреждённый участок, но и на соседние последовательности. Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали по пять генетических «букв» до и после места повреждения. Такой подход позволил увидеть картину целиком — не отдельную поломку, а её окружение.

Форма важнее содержания

Главный вывод работы звучит почти парадоксально: значение имеет не столько то, какая именно «буква» повреждена, сколько то, как в этом месте изгибается и скручивается сама двойная спираль. Пространственная конфигурация ДНК в зоне повреждения определяет, сможет ли репарационный механизм добраться до поломки и исправить её.

Если форма ДНК неудобна для ферментов, повреждение остаётся незамеченным — и со временем может стать источником мутации. Если же геометрия участка позволяет ремонтным белкам подойти к месту поломки, шансы на успешное восстановление резко возрастают.

Это открытие объясняет, почему в одних участках генома мутации возникают чаще, чем в других, — вопрос, который раньше не имел внятного ответа. Похоже, дело не в «везении» или случайности, а в трёхмерной структуре ДНК, которая либо защищает уязвимые места, либо оставляет их беззащитными.

Что это значит для медицины

Авторы исследования подчёркивают: их работа — фундаментальная, и до клинического применения ещё далеко. Но долгосрочные перспективы выглядят обнадёживающе. Если учёные поймут, какие именно пространственные формы ДНК делают повреждения «невидимыми» для ремонтных систем, это откроет новые подходы к лечению рака и других болезней, связанных с мутациями.

Впрочем, ирония ситуации в том, что само открытие стало возможным благодаря мутациям — тем самым ошибкам копирования, которые учёные научились использовать как инструмент. Кстати, мы уже рассказывали о том, как исследователи находят неожиданные механизмы там, где их меньше всего ждали, — например, о том, что мозг принимает решения не там, где считали. История с ДНК — из той же серии: классическая картина мира даёт трещину, и за ней открывается куда более сложная и интересная реальность.

Пока рано говорить о том, что механизм мутаций полностью разгадан. Исследование Афека и его коллег отвечает на одни вопросы, но ставит десятки новых. Например: какие именно конфигурации ДНК мешают репарации? Можно ли их изменить терапевтически? И почему эволюция не отшлифовала репарационные механизмы до совершенства?

Ответы на эти вопросы, возможно, изменят наше представление не только о раке, но и о самой природе наследственной изменчивости. А пока остаётся признать: случайность в генетике, похоже, гораздо более упорядочена, чем казалось раньше.