Тройная спираль из пробирки: японские химики собрали ДНК, которой нет в природе

«Чтобы переваривать знания, надо поглощать их с аппетитом» — этот афоризм Анатоля Франса вполне мог бы стать девизом группы Масахико Инуё. В 2008 году учёные из Университета Тоямы не просто «поглотили» всё, что известно о двойной спирали, но и приготовили из неё нечто совершенно новое: первую полностью искусственную ДНК, в которой все азотистые основания заменены синтетическими аналогами, никогда прежде не встречавшимися в живой клетке.

Красота и мощь природного генетического аппарата давно вдохновляют исследователей на эксперименты. Двуцепочечная спираль — элегантное решение для хранения и передачи наследственной информации, но учёные не раз пытались пересобрать её по-своему. Простор для манёвра здесь довольно широк. Можно, например, модифицировать только «скелет» ДНК — остов из молекул дезоксирибозы, соединённых фосфодиэфирными мостиками. Именно так были созданы пептидные нуклеиновые кислоты (ПНК), трео-фуранозильные нуклеиновые кислоты (ТНК) и другие аналоги. Однако в этих случаях главные действующие лица — азотистые основания аденин, цитозин, тимин, урацил и гуанин — оставались нетронутыми. Целью подобных трансформаций было получение молекул, пригодных для работы внутри живых организмов, будь то исследовательские задачи или исправление генетических дефектов.

Инуё и его коллеги пошли по второму пути: они решили заменить сами азотистые основания. Логика проста: природная ДНК — удобный и доступный материал, чей механизм самоорганизации открывает колоссальные перспективы для нанотехнологий, биотехнологий и химической биологии. Но её эффективность ограничена всего двумя комплементарными парами — гуанин-цитозин и аденин-тимин. Расширить этот алфавит означало бы получить в руки молекулу с гораздо более богатыми возможностями.

Изо-основания вместо классического квартета

В статье, опубликованной в Journal of the American Chemical Society, японские химики описали синтез ДНК, где место привычных азотистых оснований заняли их искусственные «изо»-версии. Ранее лаборатория Инуё уже показала, что гуанин в цепочке можно заменить на изо-гуанин — соединение, способное образовывать тройную водородную связь, как и его природный прототип. Для полной замены учёные создали комплементарные пары: изо-цитозин к изо-гуанину и изо-аденозин к изо-тимину. Поскольку фосфатно-сахарный остов остался прежним, полученную молекулу с полным правом можно называть не «аналогом», а именно искусственной ДНК — в клеточных ядрах ничего подобного никогда не встречалось.

Синтезировав на основе этих новых кирпичиков несколько достаточно длинных двуцепочечных последовательностей, исследователи сравнили их с природными образцами. Термическая стабильность искусственной ДНК оказалась очень близка к естественной — и это несмотря на полную замену оснований и изменение баланса между водородными связями и гидрофильно-гидрофобными взаимодействиями, удерживающими спираль вместе. Это напоминает загадочное поведение ДНК на расстоянии, когда фрагменты с одинаковой последовательностью безошибочно находили друг друга в чистой воде, игнорируя известные химические законы. Более того, синтетические цепочки продемонстрировали высокую избирательность, почти не уступающую фрагментам настоящей ДНК. Последовательность из десяти искусственных нуклеотидов очень слабо взаимодействовала с «почти комплементарной» цепочкой, если та отличалась хотя бы одним нуклеозидом. Причём такая точность распознавания обеспечивалась исключительно за счёт взаимодействия самих нуклеозидов, а не за счёт размерного эффекта, который в природной молекуле искажает углеводный скелет и делает некомплементарные пары ещё более неустойчивыми.

Неожиданный бонус: тройная спираль

Самым интригующим результатом стало поведение цепочек, построенных только из синтетических заменителей тимина и аденина. Они проявили способность формировать тройные спирали — структуры, нехарактерные для обычной ДНК. Учёные связывают этот эффект с особой симметрией искусственных молекул и надеются, что в будущем экзотическая особенность пригодится для технологических задач. Каких именно — пока остаётся загадкой.

Разумеется, эксперимент был поставлен во многом из чистого любопытства и соображений научного престижа. До создания искусственных живых систем на основе такой ДНК ещё далеко: потребуются открытия в биохимии и нанотехнологиях, да и сама молекула пока остаётся скорее лабораторным курьёзом, чем рабочим инструментом. Но сам факт, что химики сумели собрать полностью рукотворную двойную спираль, которая ведёт себя почти как настоящая, да ещё и умеет скручиваться в тройную, — серьёзная заявка. Возможно, именно с таких шагов начнётся расширение генетического алфавита, и когда-нибудь слово «ДНК» перестанет ассоциироваться лишь с четвёркой классических оснований. Уже сейчас учёные ремонтируют ДНК в 2800 раз чаще с риском мутаций, но новые синтетические основания могли бы сделать этот процесс точнее. Пока же остаётся лишь гадать, какие применения найдёт эта молекула — от наноэлектроники до синтетической биологии — и не появится ли в лабораториях будущего жизнь, основанная на совсем иной химии.