Представьте препарат, который глушит аппетит так же мощно, как Оземпик, но без тошноты, запоров и заметной потери мышечной массы. Звучит как мечта — но, судя по всему, природа уже придумала такую молекулу задолго до нас. Осталось только её найти. И это удалось сделать не в пробирке, а с помощью искусственного интеллекта.

Группа учёных из Стэнфордского медицинского университета сообщила об открытии природной молекулы BRP, которая в экспериментах на животных подавляла аппетит и сжигала жир почти как семаглутид — действующее вещество Оземпика. Но, в отличие от популярного препарата, BRP, похоже, не вызывает тех побочных эффектов, из-за которых многие бросают терапию: ни тошноты, ни проблем с кишечником, ни значительной потери мышц.

Почему Оземпик бьёт по всему телу, а BRP — точечно

Секрет — в том, куда именно попадает молекула. Семаглутид цепляется за рецепторы, которые разбросаны не только в мозге, но и в кишечнике, поджелудочной железе и других тканях. Поэтому эффект получается широким: замедляется продвижение пищи по пищеварительному тракту, падает уровень сахара в крови — и вместе с этим приходят неприятные ощущения.

BRP действует иначе. «Рецепторы, на которые нацелен семаглутид, есть и в мозге, и в кишечнике, и в поджелудочной железе, и в других тканях, — объясняет Катрин Свенссон, доцент кафедры патологии и старший автор исследования. — Поэтому у Оземпика такой широкий спектр эффектов. А BRP, судя по всему, работает именно в гипоталамусе, который управляет аппетитом и обменом веществ».

Гипоталамус — крошечная область глубоко в мозге, которая регулирует голод, температуру тела, гормональную активность и расход энергии. Если молекула действует в основном там, она может влиять на аппетит, не задевая остальной организм. Это и есть та самая точечность, которой не хватает нынешним препаратам.

Как ИИ выудил иголку из стога сена

Открытие не состоялось бы без искусственного интеллекта. Учёные искали новые пептиды среди прогормонов — неактивных белков-предшественников. Сами по себе прогормоны ничего не делают, пока ферменты не разрежут их на мелкие фрагменты — пептиды. Некоторые из этих фрагментов становятся гормонами и управляют метаболизмом, аппетитом и другими сложными процессами.

Проблема в том, что один прогормон можно разрезать множеством способов, и на выходе получаются сотни тысяч разных пептидов. Найти среди них биологически значимые — всё равно что искать иголку в стоге сена. Традиционные лабораторные методы позволяют выделять и идентифицировать пептиды, но данных при этом образуется так много, что разобраться в них вручную почти невозможно.

Команда сосредоточилась на ферменте под названием прогормон-конвертаза 1/3. Он разрезает прогормоны в строго определённых местах, и ранее его уже связывали с ожирением у людей. Один из пептидов, которые получаются в результате такой нарезки, — глюкагоноподобный пептид-1, или GLP-1. Именно его эффекты копирует семаглутид.

Исследователи предположили: раз этот фермент производит GLP-1, он может производить и другие пептиды, влияющие на энергетический баланс и аппетит. Чтобы их найти, они написали компьютерный алгоритм под названием Peptide Predictor.

Программа просканировала все 20 000 человеческих генов, кодирующих белки, в поисках участков, которые прогормон-конвертазы обычно разрезают. Затем поиск сузили до генов, чьи белки секретируются наружу клетки — это характерно для гормонов — и содержат как минимум четыре потенциальных места разрезания. Так поле сократилось до 373 прогормонов — уже вполне обозримый список.

«Алгоритм был абсолютно ключевым для наших результатов», — говорит Свенссон. По оценке Peptide Predictor, из этих 373 белков фермент мог бы произвести 2683 разных пептида. Из них учёные отобрали 100 последовательностей, которые с наибольшей вероятностью действуют на мозг, — включая GLP-1 для контроля — и проверили, могут ли они активировать нейроноподобные клетки, выращенные в лаборатории.

Маленький пептид с большим эффектом

Результат первого скрининга не удивил: GLP-1, как и ожидалось, мощно активировал нейроны, повышая их активность втрое по сравнению с контрольными клетками. Но настоящая интрига была впереди — среди остальных 99 кандидатов мог скрываться тот самый «природный Оземпик» без побочных эффектов.

Кстати, мы уже писали о природном пептиде BRP, который вдвое снизил аппетит за час без тошноты — тогда речь шла о первых результатах на животных. Теперь же стали известны детали того, как именно ИИ помог найти эту молекулу среди тысяч кандидатов.

Свенссон уже стала соучредителем компании, которая планирует в ближайшее время начать клинические испытания BRP на людях. Если всё пойдёт по плану, у миллионов людей, которым сейчас приходится мириться с неприятными эффектами препаратов от ожирения, появится альтернатива — природная, точечная и, возможно, куда более комфортная.

Ещё более мощный эффект дал пептид, состоящий всего из 12 аминокислот. В тестах на клетках он повышал нейронную активность в десять раз по сравнению с контрольной группой. Исследователи назвали его BRP — по родительскому прогормону BRINP2 (BPM/retinoic acid inducible neural specific 2). Для сравнения: большинство полноценных белков содержат сотни аминокислот, а тут крошечная цепочка из 12 звеньев вызвала самый сильный отклик среди всех кандидатов.

Аппетит падал наполовину

Дальше BRP испытали на худых мышах и мини-пигах. Мини-пиги ближе к человеку по метаболизму и пищевому поведению, чем грызуны, поэтому результаты особенно показательны. Одной внутримышечной инъекции перед кормлением хватило, чтобы в течение следующего часа животные съели вполовину меньше обычного — и у мышей, и у свиней.

Отдельный эксперимент провели на мышах с ожирением. Им две недели ежедневно кололи BRP. В среднем каждая мышь сбросила три грамма, причём почти весь потерянный вес пришёлся на жировую ткань. Мыши из контрольной группы за то же время набрали около трёх граммов. У подопытных также улучшилась толерантность к глюкозе и инсулину — показатели того, насколько эффективно организм регулирует уровень сахара в крови и реагирует на инсулин, гормон, который помогает глюкозе проникать в клетки.

Без привычных побочек

Поведенческие тесты не выявили значимых различий между животными, получавшими BRP, и контрольной группой: двигательная активность, потребление воды, тревожное поведение и объём фекалий остались в норме. Отсутствие изменений в стуле особенно примечательно, ведь семаглутид замедляет пищеварение и нередко вызывает запоры. Исследователи также не зафиксировали тошнотоподобных реакций и серьёзной потери мышечной массы, характерных для некоторых существующих препаратов для похудения.

Дополнительные измерения активности мозга и функций организма показали: BRP работает через метаболические и нейронные пути, отличные от тех, что активирует GLP-1 или семаглутид. Похоже, пептид снижает аппетит более прицельно, но пока это подтверждено только на животных.

Вопросы перед испытаниями на людях

Сейчас команда ищет клеточные рецепторы, с которыми связывается BRP. Рецепторы — это молекулярные структуры, принимающие сигналы от гормонов, лекарств и других химических посредников. Если удастся выяснить, какой именно рецептор задействует пептид, станет понятно, как он меняет аппетит и обмен веществ. Учёные также хотят восстановить полную цепочку событий после связывания BRP с мишенью.

Отдельная проблема — продолжительность действия. Маленькие пептиды быстро разрушаются в организме, из-за чего эффект может быть коротким. Исследователи ищут способы продлить жизнь BRP, чтобы в будущем, если он окажется эффективным у людей, его можно было вводить по удобному графику.

«Десятилетиями не хватало действенных лекарств от ожирения, — говорит Свенссон. — Ничто из того, что мы испытывали раньше, не сравнится с семаглутидом по способности подавлять аппетит и снижать вес. Нам не терпится узнать, безопасен ли BRP для человека и работает ли он так же».

В работе участвовали исследователи из Калифорнийского университета в Беркли, Университета Миннесоты и Университета Британской Колумбии. Финансирование предоставили Национальные институты здравоохранения США, трансляционная программа SPARK в Стэнфорде, Stanford Bio-X, Стэнфордский институт здоровья матери и ребёнка, Американская кардиологическая ассоциация, стипендия декана Стэнфордской медицинской школы, фонд Карлсберга и альянс Wu Tsai Human Performance. Свенссон и Коассоло указаны как изобретатели в патентах на пептиды BRP для лечения метаболических нарушений, а Свенссон — соучредитель компании Merrifield Therapeutics.

Кстати, мы уже рассказывали о первом этапе этой работы: природный пептид BRP вдвое снизил аппетит за час без тошноты. Тогда ещё не было данных по мини-пигам и длительному введению, а теперь картина стала полнее.