Вот как выглядит прорыв, о котором говорят «беспрецедентно»: однократная инъекция в кровь продлила жизнь мышам с наследственной формой бокового амиотрофического склероза на 100 дней. Это больше, чем втрое превышает средние показатели выживаемости, которых удавалось достичь в этой модели раньше. Исследователи из Медицинской школы Массачусетского университета (UMass Chan Medical School) называют результат самым значительным терапевтическим эффектом, когда-либо полученным при однократном введении.

Речь идёт о БАС, вызванном мутациями в гене SOD1. Этот ген кодирует фермент супероксиддисмутазу, но при мутации белок приобретает токсичные свойства и постепенно убивает мотонейроны — нервные клетки, управляющие мышцами. На долю таких мутаций приходится до 20% семейных случаев БАС (когда болезнь встречается у нескольких членов семьи) и до 2% спорадических, то есть возникающих без видимой наследственной закономерности.

Почему это важно: не просто очередная терапия

У людей с мутациями SOD1 уже есть препарат — Qalsody (тоферсен). Он тоже подавляет производство токсичного белка, но требует ежемесячных инъекций в спинномозговой канал. Процедура инвазивная, тяжёлая для пациентов и, мягко говоря, неудобная. Учёные из UMass задались целью сделать нечто принципиально иное: однократное внутривенное введение, которое заставит организм сам постоянно подавлять вредный белок.

Механизм новой терапии элегантен. Внутрь клеток доставляется короткая молекула — микроРНК, которая находит матричную РНК гена SOD1 и разрушает её. В результате белок, кодируемый этим геном, просто не синтезируется. Чтобы микроРНК попала именно в мотонейроны, исследователи упаковали её в вирусный вектор — аденоассоциированный вирус серотипа 9 (AAV9). Это один из самых распространённых инструментов генной терапии: вирус лишён способности вызывать болезнь, но отлично доставляет генетический груз в нужные клетки.

Цифры, которые впечатляют

В мышиной модели SOD1-БАС без лечения средняя выживаемость составляет около четырёх месяцев. Однократное введение терапии до появления симптомов замедлило развитие болезни и продлило жизнь более чем на три месяца — те самые 100 дней. Но и это не всё: эффект сохранялся, даже когда лечение начинали после начала заболевания.

- Если терапию вводили примерно в момент появления первых симптомов, выживаемость увеличивалась примерно на месяц. - При более позднем введении — примерно на две недели.

Исследователи подчёркивают: «Введение вблизи начала заболевания отсрочило его развитие, что проявилось временным обращением вспять потери веса, ухудшения двигательной функции и мышечной силы. Даже введение после начала заболевания значительно замедляет прогрессирование и продлевает выживаемость».

Помимо выживаемости, у мышей наблюдалось меньше потери веса, лучше сохранялась двигательная функция и способность дышать. Анализ тканей подтвердил: терапия действительно подавляет производство мутантного белка SOD1. И никаких побочных эффектов, связанных с лечением, исследователи не зафиксировали.

«Ни одно другое исследование не достигало такого»

Гуанпин Гао (Guangping Gao), профессор генетической и клеточной медицины UMass и соавтор работы, не скупится на слова: «Ни одно другое исследование не смогло достичь такого продления выживаемости. Это делает нас очень оптимистичными в отношении того, что наш подход может оказать реальное влияние на пациентов, страдающих от этой ужасной болезни, и оправдывает дальнейшую клиническую оценку».

Статья с результатами опубликована в журнале Nature Communications. Название говорит само за себя: «Внутривенное введение сконструированного AAV9-вектора с ген-сайленсингом подавляет человеческий SOD1 и продлевает выживаемость на мышиной модели БАС».

Осторожность и перспективы

Учёные сами напоминают: это данные на мышах, до клиники ещё далеко. Но стратегия, по их словам, многообещающая. Более того, они видят возможность комбинировать новую терапию с уже существующим Qalsody. Как отмечает Зушанг Сюй (Zuoshang Xu), ещё один соавтор из UMass: «Если терапия окажется столь же мощной в клинических испытаниях, как на мышиной модели, она станет альтернативой „один раз и навсегда“ препарату Qalsody, который требует повторных инвазивных инъекций».

Сюй добавляет: «Большим преимуществом генного сайленсинга с доставкой через AAV может стать возможность применять его одновременно или последовательно с Qalsody — либо как альтернативу для тех, кто не переносит Qalsody, либо для дальнейшего улучшения клинических исходов».

Эта работа напоминает, насколько хрупким бывает баланс между надеждой и реальностью в генной терапии. Мы уже писали о том, как генная терапия убила ребёнка за три дня — трагический случай, когда триллионы вирусных частиц с редактором ДНК привели к отказу почек. Здесь же, в случае с SOD1, подход принципиально иной: не редактирование генома, а более мягкий механизм — подавление вредного белка на уровне РНК. Но общий урок остаётся: путь от мышиной модели до безопасного лечения у людей долог и непредсказуем.

Пока же исследователи настроены осторожно, но сдержанно оптимистично. 100 дополнительных дней жизни для мыши — это, в пересчёте на человеческие масштабы, годы. Но подтвердятся ли эти цифры в клинических испытаниях, покажет время. И, как всегда в таких случаях, остаётся открытым вопрос: насколько безопасным окажется долгосрочное подавление SOD1 у людей? Ведь этот белок выполняет и полезные функции, и полное его выключение может иметь непредвиденные последствия.

Впрочем, для пациентов с SOD1-БАС, у которых сейчас нет выбора, кроме ежемесячных болезненных инъекций, даже сама возможность «одной инъекции на всю жизнь» — уже огромный шаг вперёд. Осталось дождаться, когда этот шаг будет сделан за пределами лаборатории.