Фамилия Афганистанов сразу привлекает внимание географической «прозрачностью», но в русской ономастике всё сложнее. Основа — этноним «афганец», а суффикс -ов указывает на типичную русскую модель образования от прозвища или мирского имени. Прямое указание на страну происхождения встречается редко: обычно так называли человека, который побывал в Афганистане, имел там дела или внешне напоминал жителя тех краёв, например, смуглой кожей или чёрными волосами. В XIX веке, во время Большой игры — противостояния Российской и Британской империй в Средней Азии, — русские купцы, дипломаты и военные нередко получали прозвище «Афганец» после возвращения из тех мест. Эта версия объясняет, почему фамилия не стала массовой: прозвище давали точечно, а не целой диаспоре.

Есть и менее очевидная версия: фамилия могла возникнуть от редкого тюркского или кавказского личного имени Афган, которое восходит к тому же корню. В таком случае Афганистанов — это патроним, то есть «сын Афгана». Этот вариант правдоподобен для регионов, где смешивались русские и восточные традиции, например, для Оренбуржья, Ставрополья или казачьих областей. В пользу этой гипотезы говорит и то, что фамилия встречается точечно, а не массово, как могли бы звать потомков целой диаспоры. Суффикс -ов — стандартный для русских фамилий, образованных от основ на твёрдый согласный.

Ударение в фамилии плавающее: одни носители ставят его на третий слог (Афгани́станов), другие — на второй (Афга́нистанов). Первый вариант ближе к исходному этнониму, второй — к личному имени. Спор о том, что первично — прозвище или имя, — остаётся открытым, но обе версии ведут к одному: предок человека с этой фамилией был либо человеком, связанным с Востоком, либо потомком того, кого звали Афганом.