Фамилия Ботулинская — женская форма, образованная от мужской фамилии Ботулинский. Принадлежит к распространённому в восточнославянской ономастике типу фамилий на -ский/-цкий, которые изначально указывали на территориальную принадлежность: владельца поместья, жителя определённой местности или выходца из населённого пункта. Суффикс -ин- в основе («Ботулин») здесь вторичен: он мог появиться, если фамилия формировалась от названия деревни или усадьбы, чьё имя, в свою очередь, произошло от личного прозвища или имени.

Корень Ботул- — самый интересный и спорный элемент. Самое вероятное объяснение: это вариант прозвища Ботула (или Ботуля), которое давали человеку за внешность или характер. В русских говорах «ботула» — слово многозначное: так могли назвать толстого, неуклюжего человека (сравните с диалектным «ботеть» — толстеть, пухнуть), а в южных и западных регионах — того, кто медлителен или ворчлив. Менее распространённая, но не менее правдоподобная версия — связь с древнерусским именем Ботула (от «ботва» — зелень, стебли), которое в дохристианскую эпоху давали ребёнку как оберег, «растительное» имя, чтобы он рос здоровым и сильным.

Географически фамилия Ботулинский/Ботулинская тяготеет к западу России и востоку Беларуси. В качестве топонимической основы могла выступить, например, деревня Ботулино (такие названия встречаются в Псковской и Смоленской областях). Если предок получил фамилию по названию такого села, то его прозвище или имя Ботула уже существовало раньше, а фамилия лишь закрепила место жительства.

В дворянских родословных книгах фамилия не отмечена — скорее всего, её носители относились к духовенству (где фамилии на -ский были особенно часты) или к служилым людям, получившим земельный надел. Интересно, что вариант Ботулинский встречается реже, чем однокоренные Ботулов или Ботулин, что делает его характерным признаком именно шляхетской или семинарской традиции именования — по владению, а не по отцу.