Фамилия Чертопупырина — яркий пример русской фамилии-прозвища, построенной по модели «глагол в повелительном наклонении + существительное». Основа здесь — «чертопупырь», что буквально означает «черта пупырь» (то есть «черта пугай» или «черта гони»). Слово «пупырь» в диалектах значило не только прыщ, но и шишку, нарост, а в переносном смысле — нечто, вызывающее омерзение или страх. Глагол «пупырить» в некоторых говорах означал «топорщить, ерошить, пугать». Соответственно, «чертопупырь» — это либо прозвище человека, который «пупырит черта», то есть дерзкого, бесстрашного, либо того, кого сам черт «пупырит» — урода или задиры.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Чертопупырина — «дочь или жена Чертопупыры». Такая модель (ответ на вопрос «чей?») типична для русских фамилий, образованных от прозвищ на -а/-я. В мужском варианте фамилия звучала бы как Чертопупырин, но женская форма (на -а) закрепилась официально, что бывает реже и обычно указывает на то, что фамилия была записана по матери или в женской линии.

В отличие от более распространенных «Чертополохова» или «Чертова», фамилия Чертопупырина — редкая и локальная. Компонент «черт» в составе фамилий часто имел не столько мистический, сколько охранительный смысл: считалось, что «чертово» имя отпугивает нечисть. Однако «пупырь» вносит оттенок грубоватого юмора или презрения. Скорее всего, предок был человеком с непростым характером — скандальным, вздорным или просто очень некрасивым, за что и получил такое прозвище в крестьянской среде.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России, где диалектное слово «пупырь» было в ходу. Встречается она в единичных записях в Вологодской, Костромской и Нижегородской губерниях. В официальных документах XIX века носители фамилии числились в основном государственными крестьянами — никакого дворянства или купечества за этой фамилией не зафиксировано.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Пупырев, Пупырин, Чертков) показывает, что Чертопупырина стоит особняком: если «Пупырев» могло быть нейтральным прозвищем по физической особенности, то «Чертопупырина» — почти наверняка экспрессивная характеристика поведения. В ономастических справочниках Б. Унбегауна и В. Никонова подобные сложные прозвища классифицируются как «глагольные фамилии-обереги», но с явной сниженной, бранной окраской.