Фамилия Домекина — редкий случай, когда женская форма закрепилась в качестве основного варианта, а мужская (Домекин) встречается реже или вовсе утрачена. Это сразу указывает на способ образования: суффикс -ин, типичный для русских фамилий, произведённых от личного имени или прозвища на -а/-я, либо от слова женского рода.

Основа «Домек-» ведёт к разговорной форме христианского имени Дометий (от лат. Domitius — «укрощённый», «приручённый»). В народной речи имя сокращалось до Домек, Домка, Домеша — так же, как Иван превращался в Ванек. Фамилия Домекин (а затем и Домекина) буквально означала «сын Домека» или «принадлежащий Домеку». Это типичная патронимическая модель, по которой в XVI–XVII веках крестьян и посадских людей записывали по отцу.

Есть и вторая, менее очевидная версия: прозвище Домека могли дать человеку, связанному с домом — домоседу, хозяйственному, либо тому, кто работал по дому. В некоторых говорах «домик» произносили как «домёк», и фамилия могла закрепиться в форме Домёкина. Однако ударение в современном бытовании фамилии чаще падает на второй слог (Доме́кина), что склоняет к первой версии — от имени Дометий.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным регионам России, где были распространены уменьшительные формы церковных имён. Встречается в Тверской, Ярославской и Вологодской областях, реже — на Урале. Сословно носители фамилии в XIX веке относились к государственным крестьянам и мещанам, дворянских родов с этой фамилией не зафиксировано.

В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) Домекина не выделяется отдельно, но модель «основа на -ек + -ин» разбирается на примере Домнин, Домников — все они восходят к тому же корню. Фамилия сохранила редкую огласовку, что делает её интересным образцом народной адаптации латинского имени в русской деревне.