Фамилия Дрежерук — редкий случай, когда в основе лежит не имя, не профессия и не географическое название, а живая бытовая сценка. Она образована по украинской модели: глагол в повелительном наклонении плюс существительное. «Дреже» — это форма повелительного наклонения от «дрижати» (дрожать, трястись) или от «дрежити» (сторожить, караулить). Вторая часть — «рук» (рука). В сумме получаем прозвище «Дрежерук» — «тряси рукой» или «сторожи руку». Первый вариант мог относиться к человеку с нервной дрожью в руках, либо к тому, кто постоянно что-то перебирал, тряс, суетился руками. Второй — к сторожу, который «держал руку» на страже, или к человеку, который постоянно заслонял, оберегал руку.

Такая словообразовательная модель (глагол + существительное) типична для украинских и польских фамилий (например, Непийпиво, Убийвовк, Гуляйполе). Дрежерук — не исключение, и географически фамилия действительно привязана к западноукраинским землям, особенно к Волыни, Подолью и Галичине. В метрических книгах XIX века носители фамилии встречаются в селах Ровенской и Тернопольской областей.

Если корень «дреж-» восходит к «дрежити» (сторожить), то прозвище могло означать человека, который «держит руку на посту» — караульщика, сторожа при панском дворе или на переправе. Если же основа — «дрижати» (дрожать), то прозвище давали человеку с трясущимися руками, возможно, больному или просто суетливому. Обе версии лингвистически равноправны, но первая (сторож) кажется более вероятной для устойчивого прозвища: называть человека «тряси-рука» могли скорее в насмешку, а «сторожи-рука» — по реальной обязанности.

Суффикса в привычном русском понимании у фамилии нет: окончание -ук — типичный уменьшительно-притяжательный суффиксальный элемент в украинской ономастике, указывающий на потомка («сын Дрежерука»). Фактически, сам носитель прозвища был Дрежеруком, а его дети стали Дрежеруками. Встречаются также варианты написания Дрижерук и Дрежеруков — последний результат русификации на восточных территориях.

Сословно фамилия почти наверняка крестьянская или казачья — в дворянские гербовники она не попала. Носители — люди, чей предок получил прозвище за особенность рук или за службу. Известных исторических деятелей с такой фамилией нет, она осталась в категории редких, локальных, но выразительных прозвищных фамилий, которые сразу рисуют образ.