Фамилия Друйшенко — яркий пример того, как географическое название превращается в родовое имя. Её основа, скорее всего, связана с местечком Друя, которое находится в Витебской области современной Беларуси, на границе с Латвией. В прошлом это было известное торговое местечко, входившее в состав Речи Посполитой, а затем — Российской империи. Житель Друи назывался «друйцем» или «друйчанином», а выходец оттуда получал прозвище Друй, Друйко или Друйша. Форма «Друйшенко» — это уже украинская или белорусская модель фамилии с патронимическим суффиксом -енко, который означает «сын» или «потомок» (сын Друйши). Таким образом, первый носитель фамилии, вероятно, был сыном человека по прозвищу Друйша, который, в свою очередь, происходил из Друи.

Суффикс -енко — один из самых распространенных в восточной Украине и южной Беларуси. Он указывает на то, что фамилия сформировалась в XVII–XVIII веках, когда этот способ образования фамилий стал массовым среди казачества и крестьянства. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, которые часто указывали на принадлежность вотчиннику, «енко» подчеркивало родство по отцу, но не привязывало к конкретному поместью. Поэтому Друйшенко — это фамилия свободных людей, которые фиксировали свое происхождение, а не место службы.

Сама основа «Друй» восходит к гидрониму — названию реки Друйка, на которой стоит Друя. В балтских языках, которые были распространены в этих краях до славянской колонизации, корень «dru-» мог означать «глубокий» или «сильный». Впрочем, для носителя фамилии важнее не этимология названия реки, а то, что его предок носил прозвище по месту выхода. Это типичная ситуация для фамилий, которые появлялись у переселенцев: человека, пришедшего из Друи в другой регион, окружающие называли «Друй» или «Друйша», и это прозвище закреплялось за его детьми.

Встречается также вариант написания «Друйшенко» с ударением на второй слог — Друйше́нко. С точки зрения словообразования, это более логично, так как суффикс -енко всегда ударный в украинской традиции. Однако в русском языке ударение могло сместиться на первый слог под влиянием названия «Друя». Фамилия довольно редкая, её концентрация, по данным современных баз, тяготеет к югу Беларуси и приграничным областям Украины, что подтверждает её западнорусское происхождение. Никакой другой, более экзотической этимологии (например, от немецкого «Druide» или литовского «drūtas» — «крепкий») у этой фамилии нет: она прозрачно читается как топонимическая, и притягивать иные версии не имеет смысла.