Фамилия Двоежилов — редкий пример, где числительное в основе указывает не на количество детей или дворов, а на конкретный человеческий порок или свойство. Прямое значение прозвища Двоежил — «тот, у кого две жилы», то есть человек необычайно сильный, выносливый, способный на двойную работу. В народной речи «жила» означала не только кровеносный сосуд, но и сухожилие, а также переносно — скупость, тягу к наживе. Однако в данном случае, скорее всего, подразумевалась именно физическая мощь или, наоборот, невероятная жадность, когда человек «тянул жилы» из других.

Образование фамилии простое: от прозвища Двоежил с помощью патронимического суффикса -ов, который в русских фамилиях отвечал на вопрос «чей сын?». Так Двоежил стал Двоежиловым. Ударение, вероятно, падает на последний слог — Двоежило́в, хотя в разговорной речи встречается и вариант с ударением на второй слог.

В ономастике известна параллельная форма — Двоежилов, зафиксированная в документах XVII века. Встречаются и однокоренные фамилии: Трехжилов, Четыржилов, что указывает на существование целой группы прозвищ по степени «жилистости». В «Ономастиконе» С. Б. Веселовского упоминается Двоежил Иван, крестьянин, 1627 год, Новгород. Это одна из немногих документальных привязок — северо-западные земли, где числительные в прозвищах были особенно распространены.

Сословно фамилия не закрепилась за дворянством. Двоежиловы — это в основном крестьяне и посадские люди, а позже — мещане. В XIX веке носители встречались в Тверской, Псковской и Новгородской губерниях. Сегодня фамилия редкая: по данным переписей, в России её носит не более нескольких сотен человек.

Интересно, что в некоторых говорах «двоежил» могло быть не прозвищем, а мирским именем-оберегом: считалось, что назвав ребёнка Двоежилом, родители желали ему крепкого здоровья и долголетия. Однако более правдоподобна версия, что прозвище давалось уже взрослому человеку — либо за невероятную работоспособность, либо за невыносимую скупость.