Фамилия Эйзерли — явный пример того, как русское ухо слышит иноязычную основу, но фамилия при этом может быть вполне местной по происхождению. Её носители, скорее всего, из числа поволжских немцев или немецких колонистов, переселившихся в Российскую империю в XVIII–XIX веках. В основе лежит немецкая фамилия Eiserle или Eiserli, которая, в свою очередь, образована от слова «Eisen» — «железо». Суффикс -le или -li в южнонемецких диалектах (швабском, алеманнском) — это уменьшительный суффикс, аналог русского -ик или -ок. Таким образом, исходное прозвище могло означать «железка», «кусочек железа» или, в переносном смысле, «крепкий, как железо» человек.

Русская адаптация добавила окончание -и, типичное для передачи иностранных фамилий в родительном падеже (сравните: Шиллер — Шиллери, но в быту закрепилось как Эйзерли). Встречаются варианты написания: Эйзерле, Эйзерль, Айзерли. Фонетически фамилия могла произноситься и как «Айзерли» — через «ай», что ближе к немецкому произношению дифтонга «ei».

Географически фамилия привязана к бывшим немецким колониям: Саратовская, Самарская губернии, а также к Волыни и Причерноморью. В метрических книгах лютеранских приходов России фамилия Eiserle встречается с конца XVIII века. Предки носителей фамилии — скорее всего, ремесленники, работавшие с металлом: кузнецы, слесари, оружейники, либо крестьяне, получившие прозвище за упрямство или физическую силу.

С точки зрения словообразования, фамилия стоит особняком в русском ономастиконе: она не имеет славянских суффиксов (-ов, -ин, -ский), а потому её носители — почти гарантированно потомки немецких колонистов, сохранивших исходную форму фамилии без русификации. Встречается она редко, и в дореволюционных справочниках её часто записывали с уточнением «из колонистов».