Фамилия Глупкина образована от прозвища или мирского имени Глупка. Вопреки прямому значению, в древнерусской антропонимии корень «глуп-» не всегда указывал на умственные способности. Чаще это прозвище давали человеку с необычным, простодушным или наивным нравом, иногда — с иронией, как оберег от сглаза. На Руси существовала традиция называть детей «некрасивыми» именами (Некрас, Дурак, Глупой), чтобы отвести злых духов: считалось, что такого ребёнка нечистая сила не тронет.

Модель образования проста: основа Глупк- плюс суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Фамилии на -ин в русском языке типичны для северных и центральных регионов, где активно использовали притяжательные прилагательные. Глупкина буквально означает «дочь (или жена) Глупки». Мужской вариант — Глупкин. Сама форма Глупка — это уменьшительно-ласкательный вариант от Глупой (Глупый), распространённый в говорах.

Сравнение с однокоренными фамилиями даёт дополнительный контекст. Глупкин, Глупков, Глупых — все они восходят к тому же корню, но суффикс -ин встречается реже, чем -ов, что делает фамилию более локальной. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» подобные образования от прозвищ с отрицательной коннотацией описаны как типичные для крестьянской среды XVI–XVII веков. Сословно Глупкины, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми: дворянские фамилии с таким корнем не фиксируются.

Географически фамилия Глупкина редкая. Её следы встречаются в основном в бывших новгородских и вятских землях, где сохранились архаичные формы прозвищ. В современной России носителей мало, что подтверждает её локальное происхождение — возможно, от одного родового гнезда в конкретной деревне.