Фамилия Исацковы образована от производной формы крестильного имени Исаак — Исацка. Имя Исаак пришло из древнееврейского языка: библейская этимология связывает его со словом, означающим «смеющийся». Согласно Ветхому Завету, праматерь Сарра рассмеялась, услышав пророчество о рождении сына в глубокой старости, — отсюда и значение имени. В русской народной среде имя Исаак часто сокращали и переделывали на свой лад: Исацка, Исачко, Исак. Именно форма Исацка и легла в основу фамилии.

Суффикс -ов в фамилии указывает на типичную модель образования русских фамилий: Исацков — «сын Исацки». Такие фамилии, как правило, закреплялись в крестьянской и мещанской среде в XVII–XIX веках, когда патронимические прозвания становились наследственными.

Фамилия редкая и географически привязана к Тверской области. В Книге памяти этого региона упоминается Исацков Василий Ефимович, 1907 года рождения, уроженец деревни Михалево Васильковского сельсовета. Эта запись — одно из немногих документальных свидетельств, позволяющих локализовать фамилию: вероятно, её ядро сформировалось именно в тверских землях.

Встречаются и однокоренные фамилии — Исаков, Исаковский, Исачкин, — но форма Исацковы стоит особняком: она сохранила редкий вариант основы Исацк-, который в других регионах мог редуцироваться или заменяться более привычным Исак-. Это делает фамилию ценной для историков языка как пример локального словообразования.