Фамилия Калнусенко — украинская по модели образования, но с основой, которая сразу бросается в глаза своей редкостью. Суффикс -енко («маленький», «сын» или «потомок») в XVII–XVIII веках был главным маркером украинской фамилии, особенно в левобережных и южных регионах. Он вытеснял более архаичные формы на -ич и закрепился как самый массовый. Наличие -енко говорит о том, что фамилия оформилась в среде казачества или крестьянства, а не шляхты.

Сложность в корне Калнус-. В украинской ономастике нет устойчивой традиции его толкования, поэтому приходится опираться на диалектную лексику и смежные фамилии. Самая вероятная версия — от прозвища Калнус, которое могло образоваться от слова «калнути» или «кальнути» — в юго-западных говорах (галицких, буковинских) это означает «кольнуть», «ужалить», «сделать колкую заметку». Прозвище Калнус могли дать человеку с острым языком, язвительному, или, наоборот, тому, кто работал с колющими инструментами — портному, сапожнику, бондарю.

Менее убедительная, но возможная версия — искажение личного имени. В польских и украинских метриках встречается имя Каленик (от греческого «прекрасная победа»), и фамилия могла пройти путь Каленик → Калнус → Калнусенко. Однако это требует допущения, что промежуточная форма «Калнус» существовала как самостоятельное прозвище, что не подтверждено письменными источниками.

Географически фамилия тяготеет к западным областям Украины (Волынь, Подолье, Галичина), где диалектное «кальнути» в ходу, и встречается единично в Беларуси. В России она редкая, что косвенно подтверждает её локальное украинское происхождение. Сословно носители фамилии, скорее всего, были крестьянами или мещанами — фамилии на -енко редко встречались у дворянства, которое предпочитало формы на -ский.

Таким образом, Калнусенко — это «сын колкого человека» или, если принять вторую версию, «потомок Каленика». Первая версия правдоподобнее, так как прозвищные основы в украинских фамилиях встречаются чаще, чем сокращения от календарных имён.