Фамилия Калпушева — редкая, и её происхождение не лежит на поверхности. Скорее всего, в её основе лежит прозвище или дохристианское имя, образованное от тюркского или монгольского корня «калп». В ряде тюркских языков «калп» означает «мешок», «бурдюк», а в переносном смысле — «неуклюжий», «мешковатый» человек. Вполне вероятно, что Калпушем прозвали кого-то из предков за медлительность, грузность или особую манеру одеваться.

Другой, менее очевидный вариант — связь с казахским или киргизским словом «калпа» (шапка, колпак). В таком случае прозвище могло относиться к ремеслу (шапочник) или к человеку, который постоянно носил заметный головной убор. Суффикс «-уш» (Калп-уш) в русских фамилиях тюркского происхождения встречается нечасто, но он характерен для уменьшительно-ласкательных или прозвищных форм: так могли называть младшего или невысокого человека с соответствующей чертой.

Фамилия образована по стандартной русской модели с суффиксом -ев, который присоединяется к основе на мягкий согласный или шипящий. Окончание -а указывает на женскую форму, то есть исходная фамилия — Калпушев. Географически фамилия тяготеет к регионам Поволжья, Урала и юга Сибири, где исторически был силён тюркский субстрат. Встречается она крайне редко, что говорит о том, что род мог быть локальным, без массового расселения.

Сословно носители фамилии, скорее всего, относились к крестьянам или казакам: прозвища, а не календарные имена, закреплялись в этих средах чаще, чем среди дворянства. Однокоренных фамилий в русском языке практически нет, что делает Калпушеву уникальной в ономастическом плане. Если отбросить тюркскую версию, то остаётся лишь гипотетическая связь с диалектным русским «калпать» (делать кое-как, пачкать), но это объяснение слабее из-за отсутствия широкого бытования такого глагола.