Фамилия Хандуханов — редкий случай, где на стыке двух языков образовалась фамилия, звучащая по-русски, но собранная из тюркских и арабских элементов. Её основа — составное мужское имя Хандухан. Первая часть, «хан», в тюркских языках означает «властитель, правитель, князь». Вторая часть, «духан», восходит к арабскому «духан» (دخان) — «дым, туман, пар». В переносном смысле в некоторых тюркских диалектах «духан» могло означать «туманный, неясный» или даже быть прозвищем человека с дымчатым цветом лица, но чаще всего в именах эта часть использовалась как поэтический эпитет: «подобный туману», «окутанный дымкой», то есть величественный и загадочный, как дым над степью.

Таким образом, имя Хандухан — это двухкорневая конструкция по типу «хан-туман» или «владыка дыма» (в значении «владыка, чей облик скрыт туманом»). Подобные составные имена с компонентом «хан» характерны для многих тюркских народов (татары, башкиры, казахи, кумыки), где вторым корнем могло быть любое слово, придающее имени оттенок силы или природного явления.

Фамилия образована по русской модели: к основе Хандухан добавили патронимический суффикс -ов, который означает «сын Хандухана» или «принадлежащий к роду Хандухана». Носитель фамилии — потомок человека, которого звали Хандухан. Эта модель типична для фамилий народов Поволжья, Северного Кавказа и частично Средней Азии, которые вошли в состав Российской империи и получили русские фамилии путём прибавления суффикса к тюркскому имени.

Географически фамилия Хандуханов встречается в основном среди кумыков и ногайцев (Дагестан, Ставропольский край), а также у татар и башкир. Встречаемость крайне низкая — это штучная, локальная фамилия, не распавшаяся на множество ветвей. Если искать однокоренные «родственные» фамилии, то по второму корню «духан» можно вспомнить фамилию Духанов (от прозвища Духан, хотя там могла быть и другая этимология — от слова «дух»), а по первому корню — бесчисленные Хан-фамилии: Ханов, Ханбеков, Ханмагомедов и т.д. Но именно слияние двух тюркских слов в одном имени делает Хандуханов уникальным: это не просто «сын хана», а «сын того, кого звали Хан-Туман».