Фамилия Хантрушьян — редкий случай, когда армянское происхождение почти не вызывает споров, но точное значение исходной основы остаётся загадкой. Формант -ян (в старой орфографии -ьянц) указывает на принадлежность: «из рода такого-то». Вопрос в том, что скрывается за корнем Хантруш-.

Первая и самая вероятная версия: перед нами вариант фамилии Хандрушьян, где произошла замена «д» на «т» под влиянием диалектного произношения или ошибки писаря. В таком случае основа восходит к армянскому имени Хандруш (или Хандруш), которое, в свою очередь, может быть образовано от «хандр» — «просьба, мольба» или «хандрутюн» — «смирение, кротость». Получается, что предок носителя фамилии мог быть человеком смирным, или же его имя было связано с религиозным контекстом — «молящийся».

Менее распространённая, но не исключённая гипотеза связывает корень с тюркским «хан» (властитель, правитель) и армянским «труш» (возможно, искажённое «дрош» — знамя, либо «труш» — капля, мелкая частица). Такое слияние маловероятно для классической армянской антропонимии, но могло возникнуть в среде армян, долго живших в тюркоязычном окружении (например, в Западной Армении или на территории современной Турции). Однако эта версия слабее — она не подкрепляется типовыми моделями армянских фамилий, где редко соединяют титул с бытовым словом.

Географически фамилия Хантрушьян встречается крайне редко, в основном у армянских общин, переселившихся в Россию в XIX–XX веках. По написанию видно, что в русском паспорте закрепился вариант через «т» — это могло произойти при записи в метрических книгах, когда чиновник на слух передал диалектное «т» вместо литературного «д». Таким образом, фамилия Хантрушьян — это, скорее всего, фонетический «дубль» более распространённой фамилии Хандрушьян, и её носители — потомки человека по прозвищу или имени Хандруш, то есть «смиренный» или «проситель».