Фамилия Холупченко — яркий пример украинской модели фамилии, образованной с помощью патронимического суффикса -енко. В украинской ономастике суффикс -енко исторически означал «сын» или «потомок», то есть Холупченко — это буквально «сын Холупка». Такая модель была особенно распространена в Левобережной и Слободской Украине (нынешние Полтавская, Черниговская, Сумская, Харьковская области), где фамилии на -енко составляют до 60% всех фамилий.

Основа фамилии — прозвище Холупок. Корень «холуп» — вариант слова «холоп». В древнерусском языке холоп — это несвободный человек, крепостной, слуга. Форма «холуп» с ударением на второй слог или с заменой «о» на «у» встречается в южнорусских и украинских говорах. Таким образом, Холупок — это уменьшительная или уничижительная форма от «холоп»: маленький холоп, холопёнок. Прозвище могли дать либо по социальному положению (сын холопа, человек низкого происхождения), либо в переносном смысле — за услужливый, зависимый характер.

В русском языке существует однокоренная фамилия Холопов, которая образована по другой модели (с суффиксом -ов). Холупченко — украинский аналог с тем же значением, но с другим способом оформления «сыновства». Интересно, что форма «холуп» могла возникнуть и под влиянием диалектного слова «холуй» — то же, что холоп, но с более выраженным оттенком презрения. В этом случае Холупченко — не столько указание на род занятий, сколько социальная характеристика, закреплённая в прозвище.

Географически фамилия Холупченко тяготеет к центральным и восточным областям Украины. В дореволюционных переписях носители фамилии встречаются преимущественно среди крестьян и казаков, что вполне соответствует прозвищной основе: социальный статус предка был зафиксирован прямо в фамилии. В дворянской среде такая фамилия практически не встречалась — это простонародная, «мужицкая» модель.

Споров вокруг этимологии почти нет: корень очевиден, суффикс типичен. Единственный нюанс — могло ли прозвище Холупок быть дано не за происхождение, а за внешность или поведение? Вполне: в говорах «холупой» иногда называли неопрятного, нерадивого человека. Но основная версия — социальная — остаётся наиболее правдоподобной, так как слово «холоп» в XVI–XVII веках было юридическим термином, а не просто бранным словом.