Фамилия Хотлубей — редкая и звучная, её происхождение почти наверняка связано с тюркскими языками, в первую очередь с тюркскими кочевниками Причерноморья и Крыма. Основа «хотлу» или «котлу» восходит к тюркскому «кутлуг» — «счастливый», «благодатный», «приносящий удачу». Вторая часть, «бей», — это хорошо известный титул, аналог князя или господина. Таким образом, в основе лежит составное прозвище, которое можно перевести как «счастливый князь» или «благословенный господин». Это не имя в современном понимании, а скорее почетное прозвище, которое могли дать уважаемому человеку, военному предводителю или старшине рода.

Интересно, что фамилия сохранила форму без суффикса. В русской традиции подавляющее большинство фамилий оформлено суффиксами -ов/-ев, -ин (Хотлубеев, Хотлубеевский). Форма Хотлубей — это так называемая «голая» фамилия, характерная для украинской, белорусской и, отчасти, южнорусской ономастики. Она указывает на то, что прозвище перешло в фамилию напрямую, без дополнительного грамматического оформления, что часто встречалось в казачьей среде и среди переселенцев из Речи Посполитой.

Вариант написания с «о» в первом слоге (Хотлубей, а не Котлубей) — результат аканья или влияния письменной фиксации, когда безударный звук передавали через «о». В исторических документах, особенно запорожского казачества, могли встречаться обе формы. Носители фамилии исторически тяготеют к югу России и Украины — к территориям бывшего Дикого поля, где тюркские элементы смешивались со славянскими.

Есть и менее популярная версия, связывающая фамилию с тюркским «котлу» в значении «проклятый», но она противоречит основной массе ономастических данных. Тюркские составные имена с компонентом «бей» почти всегда несут положительный, возвышающий смысл, поэтому версия со «счастливым князем» выглядит значительно убедительнее.