Фамилия Клопченко образована по распространённой восточнославянской модели: основа плюс суффикс -енко. В украинской и белорусской ономастике суффикс -енко исторически означал «сын» или «потомок», то есть Клопченко — буквально «сын Клопича» или «потомок того, кого звали Клопич». Сама же основа восходит к прозвищу Клопич.

Прозвище Клопич, в свою очередь, связано с нарицательным «клоп». На первый взгляд напрашивается объяснение через внешность: так могли прозвать человека маленького роста — по аналогии с крошечным насекомым. Однако у этого прозвища есть и другая, не менее вероятная сторона. Клопом в народе нередко называли сварливого, придирчивого человека — того, кто «кусается» словом. В этом смысле прозвище указывало скорее на характер, чем на рост.

Существует и третья версия, которая выводит прозвище из украинского глагола «клопотати» — «тревожить, хлопотать, заботиться». Тогда Клопич — это суетливый, беспокойный, но при этом старательный и заботливый человек. Такое объяснение хорошо ложится на южнорусский и украинский ареал, где фамилия Клопченко встречается чаще всего.

Важно, что прозвище Клопич со временем закрепилось как наследственное, вытеснив крестильное имя в быту и документах. Фамилия Клопченко фиксируется в основном на территории современной Украины и в южных областях России, что подтверждает её украинское происхождение. В отличие от фамилий на -ов/-ев (Клопов), модель на -енко указывает на более позднюю, патронимическую традицию именования, характерную для казацкой и крестьянской среды XVII–XVIII веков.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Клопов, Клопков, Клопич — показывает, что Клопченко стоит особняком: в ней суффикс не просто принадлежности, а прямой родственной связи, что делает её «младшей» по времени образования.