Фамилия Колофидина — женская форма, мужская — Колофидин. Она образована по стандартной для русских фамилий модели: от основы с помощью суффикса -ин, который указывает на принадлежность. В основе лежит прозвище или нецерковное имя Колофида, которое, скорее всего, является сложным словом из двух корней: «коло» и «фида».

Первый корень, «коло», в древнерусском языке означал «колесо», «круг», «окружность» или «нечто вращающееся». Второй корень, «фида», — более редкий и спорный. Скорее всего, это искажённое или диалектное произношение слова «фита» (от греческой буквы «фита», обозначавшей звук «ф»). В старину «фита» была символом чего-то пустого, никчёмного, а в народной речи слово «фита» или «фитюлька» означало мелкого, незначительного человека. Соответственно, Колофида могло быть прозвищем человека, которого сравнивали с «пустым колесом» — то есть с тем, кто много суетится, но без толку, или же с человеком, который «ходит кругом да около», не достигая цели.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с греческим именем Феофилакт (Богом хранимый), где в народном переосмыслении «филакт» могло сократиться до «фида», а «коло» — это народная этимология, привязавшая имя к знакомому слову «колесо». Однако для фамилии с суффиксом -ин более типично происхождение именно от прозвища, а не от редкого календарного имени.

Фамилия Колофидина — редкая, географически привязана преимущественно к южнорусским и центральным областям России, где бытовали диалектные формы с «фидой». Встречается она и в старых списках однодворцев — потомков служилых людей, охранявших южные рубежи. Предок носителя такой фамилии, скорее всего, получил прозвище за манеру поведения: нерешительность, бестолковую суетливость или, наоборот, за привычку ходить окольными путями, «колесом». Со временем прозвище закрепилось за его потомками как фамилия, утратив первоначальный оттенок.