Фамилия Ксакина — редкий случай, где форма на -ин не скрывает за собой очевидного русского мужского имени или прозвища. Основа «Ксак-» для русского уха звучит чужеродно, и это главная зацепка. Скорее всего, перед нами фамилия, образованная от имени или прозвища Ксака, а то, в свою очередь, восходит к греческому имени Ксенофонт (в просторечии — Ксак). В народе длинные и редкие греческие имена часто усекали: так Александр превращался в Сашу, а Ксенофонт — в Ксака. Ксенофонт (от греч. «чужеземный голос», «чужестранный») было распространено в среде русского духовенства, где любили давать детям небиблейские, но благозвучные греческие имена. Поэтому предок носительницы фамилии мог быть сыном священника или пономаря по имени Ксенофонт, которого в быту звали Ксака.

Есть и более прозаичная, но менее вероятная версия. В некоторых южнорусских и украинских говорах «ксакать» могло означать «брызгать слюной при разговоре» или «шепелявить». Тогда Ксака — прозвище человека с невнятной речью. Однако в пользу греческой гипотезы говорит то, что фамилия Ксакина встречается в основном в регионах, где было сильно влияние церковных традиций и духовного сословия, а не в южных крестьянских областях.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: в русской традиции Ксакины — это «дети Ксаки». Фамилия женского рода, соответственно, Ксакина — дочь или жена Ксаки. Мужской вариант — Ксакин. Встречаемость фамилии крайне низкая, и это дополнительный аргумент в пользу ее искусственного, книжного происхождения: в крестьянской среде с греческими именами связывались редко, а вот в среде семинаристов и священников такое имя могли дать, и оно закреплялось в фамилии.