Фамилия Лейзберг — редкий случай для русской ономастики, где немецкая или еврейская (ашкеназская) основа сразу бросается в глаза. Она составная: первая часть «Лейз-» восходит к немецкому личному имени или прозвищу, вторая — «-берг» (Berg) переводится как «гора». Такая модель типична для немецких топонимических фамилий, которые давали человеку по месту жительства: «живущий у горы Лейз» или «Лейз с горы». Однако в случае с еврейскими фамилиями, которые массово присваивали в Австрийской и Российской империях в конце XVIII — начале XIX века, «Лейзберг» могло быть искусственным образованием — просто красивым сочетанием корней, которое чиновник составил из двух немецких слов.

Корень «Лейз» — спорный. Самая вероятная версия: от немецкого имени Лейзер (Leiser), которое, в свою очередь, является формой библейского имени Элиезер («Бог — помощь»). В таком случае Лейзберг — это патронимическая фамилия, привязанная к местности: «сын Лейзера с горы». Менее вероятно, но возможно, что «Лейз» восходит к немецкому прилагательному leise («тихий», «спокойный»). Тогда фамилия могла означать «тихая гора» — прозвище, данное либо по характеру человека, либо по названию урочища. Третья, совсем слабая гипотеза, связывает «Лейз» с идишским словом «лайз» (вошь) — но в фамилиях на «-берг» такой уничижительный корень почти не встречается, и эту версию стоит отбросить.

Суффикса в привычном русском понимании у фамилии нет — она застыла в немецкой форме без адаптации под русские окончания (-ов, -ин). Это говорит о том, что носители фамилии, скорее всего, не принадлежали к крестьянскому сословию, где фамилии русифицировали через суффиксы притяжательности. Лейзберги — это либо выходцы из немецких колонистов (ремесленники, аптекари, управляющие), либо еврейское население черты оседлости, получившее фамилию при переписи. Второй вариант правдоподобнее: сочетание библейского имени и немецкого «берг» — типичный канцелярский конструктор для ашкеназских фамилий.

Географически фамилия привязана к западным губерниям Российской империи (Волынская, Подольская, Киевская) и к Прибалтике, откуда в XIX веке шла миграция немецкоязычного населения. В современной России Лейзберг — большая редкость, чаще встречается в Израиле, Германии и США. Написание могло варьироваться: встречаются варианты Лейзберг, Лейсберг, Лайзберг — это следствие записи на слух при переходе из немецкой графики в кириллицу.