Фамилия Лисушкин образована по продуктивной модели с суффиксом -ин, который в русских фамилиях указывал на принадлежность: «чей?» — сын Лисушки. В основе лежит имя или прозвище Лисушка. Это уменьшительно-ласкательная форма от «лис» или «лиса», и здесь возможны два основных варианта происхождения.

Первый и самый распространённый случай — прозвище по внешнему сходству или повадкам. Лисой на Руси называли хитрого, льстивого или ловкого человека, а также рыжего. Лисушка — ласковый вариант такого прозвища, возможно, данное молодому человеку или подростку. Второй вариант — мирское имя. В дохристианской и раннехристианской традиции имена от названий животных (Волк, Заяц, Лис) давали как обереги или по народному календарю. Лисушка могло быть нецерковным именем, которое после крещения оставалось в быту.

Сам суффиксальный ряд — Лис, Лиса, Лисица, Лисов, Лисин, Лисовин, Лисёнков, Лисунов — показывает, что фамилия Лисушкин стоит в ряду уменьшительных форм. Модель на -ушк-а плюс -ин характерна для севернорусских и центральнорусских говоров. Такие фамилии чаще встречаются в Вологодской, Архангельской, Костромской областях, где уменьшительные прозвища были особенно употребительны.

Географически фамилия редкая. В дореволюционных источниках она не фиксируется среди дворянских или купеческих родов, что указывает на крестьянское или мещанское происхождение. Скорее всего, предок носителя фамилии был крестьянином или ремесленником, получившим прозвище Лисушка за сметливость или внешность, а его дети стали Лисушкиными.

Вариант написания с двумя «с» (Лиссушкин) не встречается в исторических документах, поэтому современное написание — единственно верное. Ударение, по общему правилу для фамилий на -ин, падает на второй слог: Лису́шкин.