Фамилия Лысыченко — типичный пример украинской модели образования фамилий с патронимическим суффиксом -енко. В буквальном смысле она означала «сын Лысыка»: основой послужило прозвище Лысык, а суффикс -енко указывал на родство по отцу. Такие фамилии закрепились в Поднепровье, Слобожанщине и на юге современной Украины в XVI–XVII веках, когда прозвища начали переходить к детям.

Прозвище Лысык образовано от украинского прилагательного «лисий» — «лысый». Однако в народной среде его могли дать не только человеку с заметной лысиной. Лысыком нередко называли опытного, бывалого человека — того, кого жизнь «обтерла», кто многое повидал и утратил юношескую наивность. Такое переносное значение встречается и в других славянских языках: лысина как метафора зрелости и житейской мудрости.

В украинской антропонимии фамилии на -енко — самая массовая группа. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, они долго не были закреплены за дворянством и фиксировались в казачьей среде, у ремесленников и крестьян. Лысыченко стоит в одном ряду с такими же прозвищными фамилиями, как Голованенко, Бороденко или Носенко, — все они произошли от ярких внешних или характерологических черт.

Встречается фамилия и в вариантах Лысиченко, Лысыченко — с чередованием и/ы, что объясняется диалектными особенностями украинского произношения в разных регионах. В русском написании закрепилась форма с буквой «ы», хотя в украинских документах XIX века можно найти оба варианта.