Фамилия Лысыйхрен — редчайший случай в русской ономастике. Она не вписывается в привычные модели фамилий на -ов, -ин или -ский. Её основа — чистое прозвище, состоящее из двух слов «лысый» и «хрен», которые срослись в одно целое. Такая форма характерна для так называемых «говорящих» фамилий, которые давали не по отцу или месту жительства, а по яркой внешней или поведенческой черте человека.

Прозвище Лысый Хрен могло закрепиться за человеком с лысиной и острым, едким характером — как корень хрена. В народной речи «хрен» нередко обозначал не только растение, но и въедливого, упрямого или злого старика. Сочетание «лысый» усиливало образ: перед нами либо пожилой мужчина с крепким нравом, либо молодой человек, рано облысевший и получивший насмешливое, но запоминающееся уличное имя.

По способу образования фамилия тяготеет к северорусской и сибирской традиции, где прозвища в виде целых фраз (типа «Убейворота», «Шумиголова») нередко становились фамилиями без добавления суффиксов. Однако Лысыйхрен стоит особняком — в ней нет суффикса принадлежности, что делает её похожей на фамилии-«застывшие фразы»: Держиморда, Неуймин, Подопригора. Такие фамилии обычно не склонялись и сохраняли исходную форму.

В официальных документах XIX века подобные прозвища могли записывать через дефис или слитно, а при переписи крестьян иногда «облагораживали» — меняли на Лысыхренов, Лысохренов или вовсе отбрасывали вторую часть. Поэтому найти носителей фамилии Лысыйхрен в современных базах данных почти невозможно: по всей видимости, она либо исчезла, либо трансформировалась в более благозвучные варианты. Скорее всего, предки носителя были крестьянами или казаками из центральных или южных губерний России, где любили меткие и грубоватые уличные клички.

Единственная деталь, которая выделяет эту фамилию среди десятков похожих: она сохранила в себе прямое, нецензурное в своей простоте описание человека. В отличие от фамилий, где корень «хрен» смягчён суффиксом (Хренов, Хренников), здесь нет попытки замаскировать прозвище под патроним. Это делает Лысыйхрен уникальным памятником народного словотворчества — таким же, как фамилии Безобразов или Дураков, только ещё более редким.