Фамилия Малымуха — редкий случай, когда прозвище буквально «законсервировалось» в неизменном виде, не обрастая суффиксами -ов, -ин или -ский. Это так называемая непроизводная фамилия, которая представляет собой чистое прозвище, записанное в документах именно так, как его слышали. Основа «малымуха» — сложное слово, образованное из двух корней: «малый» (небольшой, незначительный) и «муха». Скорее всего, прозвище дали человеку маленького роста или худощавого телосложения, которого сравнивали с мухой — насекомым мелким, но назойливым или юрким.

В русской ономастике есть целая группа «насекомых» прозвищ: Комар, Жук, Овод, Пчела. Однако Малымуха стоит особняком из-за добавления прилагательного. Это не просто «Муха», а «Малая Муха» — то есть прозвище могло быть уточняющим, чтобы отличить одного носителя от другого в условиях, когда в одной деревне жили два человека с похожей внешностью или поведением. Второй, соответственно, мог быть «Большой Мухой» или просто «Мухой», но до нас дошла только «малая» ветвь.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским землям, где была распространена модель образования фамилий из целых фраз или прозвищ без суффикса (сравните: Налёт, Непийвода, Паливода). Встречается она и в белорусских метриках, что указывает на западнорусский ареал бытования. Сословно предки Малымухи, вероятнее всего, были крестьянами или казаками — в дворянской среде такие «натуралистичные» прозвища не приживались.

Спорных версий у фамилии немного. Иногда её пытаются связать с тюркским корнем «малым» (имущество), но это натяжка: вторая часть «муха» в таком случае остаётся без объяснения. Намного правдоподобнее видеть в ней прямую, почти гротескную характеристику человека, которую дали соседи и которая закрепилась в роду.