Фамилия Медусенко — яркий пример украинской модели фамилиеобразования с суффиксом -енко, который в XVI–XVII веках закрепился на Левобережной и Слободской Украине как основной патронимический формант. Если в русских землях «сына кузнеца» назвали бы Кузнецовым, то в украинской традиции он стал бы Кузнеченко или Коваленко. Суффикс -енко буквально значит «маленький» или «сын», поэтому Медусенко — это «сын Медуся» или «потомок человека по прозвищу Медусь».

Основа фамилии — прозвище Медусь. Оно восходит к слову «мёд», и здесь возможны два равноправных объяснения. Первое — прозвище дали пасечнику или бортнику, то есть человеку, который добывал мёд диких пчёл или содержал пасеку. На Украине, где издавна было развито пчеловодство, такие прозвища были распространены: Медун, Медок, Медуха. Второе — прозвище могло быть «сладкоежкой» или человеком с мягким, «медовым» характером. В русских говорах слово «медуся» иногда употребляли как ласковое обращение к ребёнку, что тоже могло закрепиться в прозвище.

У фамилии есть близкие «родственники»: Медусенко, Медушевский, Медунов, Медунецкий. Они все образованы от одного корня, но разными суффиксами. Медусенко — самый «молодой» вариант, возникший не раньше XVII века, когда модель на -енко стала массовой. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые могли появиться у крестьян только после отмены крепостного права, Медусенко могла быть и у казаков, и у мещан, и у крестьян — суффикс -енко не указывает на сословие.

В России фамилия встречается редко, сосредоточена в основном в южных областях — Краснодарском крае, Ростовской области, а также на востоке Украины. Это неудивительно: в XIX веке украинские крестьяне активно переселялись на Кубань и Дон, унося с собой свои фамилии. Сейчас Медусенко — нечастая, но устойчивая фамилия, которая говорит о том, что предки её носителей были либо пчеловодами, либо людьми, получившими прозвище за любовь к сладкому.