Фамилия Мегадрищенко — редкий случай, когда основа вызывает больше вопросов, чем суффикс. Суффикс «-енко» типичен для украинской антропонимии и указывает на происхождение с территории современной Украины или южнорусских земель. В фамилиях на «-енко» он обычно означает «сын» или «потомок»: Мегадрищенко — буквально «сын Мегадрища».

Вот здесь и начинается главная загадка. Основа «Мегадрищ-» не имеет очевидных корней в славянских языках. Вероятнее всего, это не славянское, а заимствованное прозвище или искажённая фамилия. Можно предположить несколько версий, но ни одна не бесспорна.

Первая версия — греческая. В греческом языке есть слово «мегас» (μεγάς) — «большой», «великий». Вторая часть могла восходить к имени «Андрей» или «Андриас» (Ανδρέας). Тогда «Мегадрищенко» — это украинизированная форма от греческой фамилии вроде Мегадрис или Мегадри. Такое могло появиться в среде греческих переселенцев, которые жили в Приазовье и Крыму, а затем смешались с местным населением. Фамилия могла означать «сын Большого Андрея» или «сын Великого Андрея», где «Мега-» — усилительная приставка.

Вторая версия — искусственное происхождение. Фамилии с необычными основами иногда возникали в среде духовенства или канцеляристов. Семинаристы нередко переделывали фамилии на греческий лад, чтобы придать им «учёное» звучание. «Мегадрищенко» могло быть результатом такой переделки от реальной фамилии вроде Дрищенко или Дрыщенко (от прозвища «Дрыщ» — худой, тощий человек). Приставка «Мега-» (великий) могла добавиться иронически или для благозвучия.

Третья, наименее вероятная, но возможная версия — искажение при переписи. В XIX веке чиновники часто записывали фамилии на слух. Исходная фамилия могла быть, например, Мегадрищенко или Мегадрищенко, где корень «гад» (в значении «гадюка» или просто «гад») был переосмыслен. Но это лишь догадка.

География фамилии неширокая. Фамилия Мегадрищенко встречается в основном на юге России и востоке Украины, что подтверждает связь с греческими поселениями или с украинским суффиксальным типом. В дореволюционных метрических книгах её носители — преимущественно крестьяне и мещане, что исключает дворянское происхождение.

Итог: Мегадрищенко — фамилия с прозрачным украинским суффиксом, но тёмной основой. Самая правдоподобная версия — греческое происхождение от «Мега-» и имени Андрей, что делает её редким примером культурного смешения на южных рубежах Российской империи.