Фамилия Меходуев — редкий случай, когда прозвище-основу можно реконструировать почти наверняка, но с неожиданным смысловым поворотом. В её основе лежит слово «мех», но не в современном значении «шкура зверя», а в старом, диалектном: «мех» — это кузнечный мех, то есть приспособление для нагнетания воздуха в горн. Соответственно, «Меходуй» — прозвище подмастерья или работника, который качал меха в кузнице. Дело тяжёлое, требовавшее выносливости, и прозвище закреплялось за человеком, выполнявшим эту работу. Фамилия образована по стандартной восточнославянской модели: прозвище на -уй (ср. Обдуй, Задуй, Соплей) плюс патронимический суффикс -ев, то есть «сын Меходуя».

Второй вариант, который иногда приводят в любительских этимологиях, — от тюркского «мех» (гвоздь, шип) и «дуй» (друг). Эта версия слабая: в тюркских языках нет устойчивого словосочетания, которое дало бы такую фамилию, и никаких параллелей в русских фамилиях тюркского происхождения не прослеживается. Куда вероятнее, что перед нами чисто русское производственное прозвище, уходящее корнями в ремесленный быт.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и волжским областям — там, где кузнечное дело было особенно развито, а диалектное слово «мех» (кузнечный) сохранялось дольше. Встречаются Меходуевы в Курской, Воронежской, Саратовской губерниях. Суффикс -ев, а не -ов, указывает на то, что основа оканчивалась на мягкий согласный (уй — мягкий звук), что типично для прозвищ с таким окончанием.

Сословно фамилия, скорее всего, крестьянская или мещанская: ремесленники и работные люди редко попадали в дворянские родословные книги. В документах XIX века Меходуевы числятся как государственные крестьяне и цеховые мастера. Фамилия нечастотная, что объясняется узостью прозвища: не каждый кузнец получал такое прозвище, только тот, кто специализировался на самой тяжёлой части работы — раздувании горна.