Фамилия Мездорожная — редкий пример, где географическая основа и суффикс женского рода сразу указывают на происхождение. Это типичная «украинско-польская» модель: фамилия образована от названия населённого пункта с помощью суффикса -ск-/-цк- и окончания -ая (в польской традиции -ska). В русской среде такие фамилии обычно заканчиваются на -ский/-цкий, но форма на -ая закрепилась, если носительница — женщина, или если фамилия писалась по старой орфографии как прилагательное.

Корень «Мездорож» почти наверняка восходит к топониму. На картах Восточной Европы встречаются сёла и урочища с названием Мездорожье, Мездорож, Мездрожье. Это сложное слово: «меж» (между) + «дорога». Оно описывало место, расположенное между двумя дорогами, на перекрёстке или на развилке. В старых документах могли писать «Междорожье» или «Мездорожье» — с чередованием «жд»/«зд» (сравните: «между» и диалектное «мезе»). Таким образом, фамилия Мездорожная означает «та, что родом из Мездорожья» или «живущая меж дорог».

Среди однокоренных фамилий — Мездрожин, Мездрожский, а также более частые Междорожный и Междороженко. Все они указывают на одну и ту же локацию, но различаются по способу образования: суффикс -ин даёт фамилию по отцу (чей? — Мездрожин), а -ский — по месту жительства. Форма Мездорожная — самая прямая и «географическая», она сохранила связь с топонимом без посредников.

Социальный контекст: фамилии на -ский/-цкая в XIX веке часто носили дворяне и духовенство, но в случае редких топонимов вроде Мездорожье носителями могли быть и крестьяне, переселившиеся из одного села в другое и получившие прозвище по прежнему месту жительства. Встречаемость фамилии низкая, что говорит о локальном происхождении — скорее всего, из одного конкретного региона (западные области России, Беларусь или Украина). Споров о корне почти нет: версия «меж дорог» остаётся единственной правдоподобной, а попытки связать с «мездрой» (шкурой) не выдерживают критики из-за отсутствия словообразовательной логики.