Фамилия Мезельковский — одна из тех, где прозрачная основа сочетается с редкой словообразовательной моделью, что сразу выдаёт её географическое и социальное происхождение. Корень «мезельк» — это, скорее всего, вариант диалектного или старого названия населённого пункта. В польском и западнорусском ономастиконе есть ряд топонимов с основой «Мезель» или «Мизель» (например, деревни Мизель в Подляшье или Мезелево в бывшем Великом княжестве Литовском). Суффикс «-овск-» с окончанием «-ий» — типичный для шляхетских фамилий Речи Посполитой, образованных от названия имения или местечка. То есть Мезельковский — это «тот, кто из Мезелькова» или «владелец Мезелькова».

Особенность этой фамилии в том, что её основа не встречается в списках распространённых польских магнатских родов. Скорее всего, это фамилия мелкой шляхты или однодворцев — тех, кто владел небольшим хутором или деревенькой, название которой не сохранилось на современных картах. В XIX веке, после разделов Польши, такие фамилии часто попадали в ревизские сказки западных губерний Российской империи — Гродненской, Минской, Волынской. Встречается и написание через «а» — Мазельковский, что может быть следствием местного произношения (аканье) или описки в документах.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то «Мезель» как прозвище или имя встречается редко. В словаре польских фамилий К. Рымута есть форма «Mizel», которую связывают с немецким «Miesel» (уменьшительное от имени Михаил) или с диалектным «mizerny» — жалкий, худой. Но для Мезельковского версия с прозвищем менее убедительна: суффикс «-овский» почти всегда указывает на территорию, а не на личное качество. Поэтому наиболее правдоподобно, что предок носителя фамилии был шляхтичем или крестьянином, приписанным к деревне Мезельково, и фамилию дали по месту жительства — как это делали при переписях и разборе шляхты в XVIII–XIX веках.

В современной России фамилия редкая. Встречается на западе страны, особенно в Брянской и Смоленской областях — регионах, которые исторически были частью Речи Посполитой и где сохранились следы польской и западнорусской шляхты.