Фамилия Мезужок — редкий случай, когда географическая привязка почти наверняка перевешивает любую другую версию происхождения. Её носители, судя по доступным данным, почти поголовно встречаются на западе современной Беларуси, в историческом регионе Понеманье, и это ключ к разгадке.

В основе фамилии лежит название реки Меречанка (лит. Merkys) или её притока — Меркис, Меркус. В местных говорах и польско-белорусском пограничье гидроним мог звучать как «Межуйка» или «Мезуйка». Суффикс -ок типичен для фамилий, образованных от географических названий: он указывает на уроженца определённой местности. Мезужок — это буквально «человек с Мезуйки», то есть с берегов речки Меречанка или из селения с похожим названием. Подтверждает эту версию и существование соседних фамилий — Межуй, Межуйко, Мезуев, — все они «гнездятся» в Гродненской и Брестской областях.

Менее вероятно, но не исключено, что в основе лежит прозвище от глагола «мезить» — в некоторых русских говорах это означало «медлить», «мешкать». Однако для прозвищного происхождения фамилия имеет слишком «топонимичный» суффикс и чёткий ареал. Версия с литовским корнем *mėž- («лес», «опушка») тоже возможна, но тогда мы бы ожидали форму вроде Межис или Межюс, а не Мезужок.

По социальному составу фамилия, скорее всего, крестьянская или мещанская. Дворянских родов с такой фамилией в гербовниках не зафиксировано. Встречаемость фамилии крайне низкая: даже в пределах Беларуси она остаётся штучной. Это значит, что все современные Мезужки, вероятно, восходят к одному небольшому роду из окрестностей Ошмян, Лиды или Сморгони, где протекают реки с балтскими названиями.