Фамилия Мишедченко звучит как типичное украинское образование, и это первое, что бросается в глаза. Суффикс -енко (в русской передаче часто -енко) — один из самых распространённых в украинской ономастике. Он указывает на происхождение по отцу: Мишедченко буквально означает «сын Мишедка» или «потомок Мишедка». Такой формант активно использовался в Поднепровье, на Слобожанщине и в Запорожье в XVI–XVIII веках, поэтому географические корни фамилии, скорее всего, лежат в центральной или восточной Украине.

Основа фамилии — Мишедк- — вызывает больше вопросов, чем очевидных ответов. Перед нами нестандартное прозвище. Самый вероятный путь: основа восходит к имени Михаил (в украинском просторечии — Михай, Михно, Михей). Однако форма «Мишед» не является канонической. Здесь могла произойти контаминация: смешение имени Михаил (или его варианта Миша) с глаголом «шед» (от «шествовать», «идти»). В этом случае прозвище Мишед могло означать «идущий по-Мишиному» или «тот, кто ходит как Миша». В русских говорах слово «шедь» фиксировалось в значении «походка», так что прозвище могло характеризовать манеру движений конкретного человека.

Менее правдоподробная, но возможная версия связывает фамилию с диалектным «мишень» (цель, примета) или с забытым ремесленным термином. Однако отсутствие прямых параллелей в словарях прозвищ (вроде работ С. Веселовского) заставляет осторожнее относиться к этой гипотезе. Суффикс -к- в основе (Мишед-ко) — типичный уменьшительный или прозвищный формант, характерный для украинских фамилий на -енко (ср. Гриценко от Грицько, Иваненко от Иванко). Таким образом, полная цепочка: некое лицо по имени или прозвищу Мишедко (или Мишед) → его сын → Мишедченко.

Написание фамилии с буквой «д» (Мишедченко, а не Мишеченко) — важная деталь. Она сохраняет архаичную огласовку, которая могла исчезнуть при упрощении. В дореволюционных метрических книгах можно встретить варианты Мишедченков (с русским суффиксом -ов) или Мишедченко без изменений. Социальный статус первых носителей, скорее всего, был казацким или крестьянским: фамилии на -енко в массе своей принадлежали свободному сельскому населению, а не дворянству. Дворянские ветви с такой фамилией редки, но не исключены, если род получил герб за заслуги в Гетманщине.