Скорее всего, оно связано с этнонимом «месхи» - названием народа картвельского племени. Таким образом, вполне возможно, что основатель рода Мцхе был представителем этого народа. Согласно другой версии, эта фамилия образована от топонима Мцхет (Мцхета) — древняя столица Грузии. По грузинским летописным сказаниям Мцхет основан Мцхетосом, одним из сыновей Картлоса, мифологического родоначальника грузинского народа. Достоверно известно, что Мцхет существовал уже в начале IV в. и оставался резиденцией правителей Грузии до конца V в., когда царь Вахтанг Гургаслан перенес столицу в Тифлис. Вполне возможно, что родоначальник Мцхе родился в этом городе. Поскольку процесс формирования фамилий был достаточно длительным, окончательно говорить о точном месте и времени возникновения рода Мцхе можно лишь на основании глубоких генеалогических исследований.