Фамилия Мухальченко происходит от прозвища Мухаль, которое в старину давали человеку в качестве личного имени. Основа здесь — слово «муха», и это не случайно: прозвища, образованные от названий насекомых — Муха, Комар, Жук — были на Руси широко распространены. В труде историка С. Веселовского упоминаются реальные носители таких имен: Михаил Васильевич Муха Беклемишев (вторая половина XV века), Петр Федорович Муха (конец XV века), Васюк Муха, митрополичий дьяк (1526 год).

Само по себе прозвище Мухаль звучит необычно. Суффикс -аль придает основе просторечный, даже несколько фамильярный оттенок, характерный для народной речи. Такая форма могла возникнуть как производная от «муха» или от глагола «мухать» в значении «гонять мух», «суетиться». В любом случае, перед нами типичное древнерусское прозвище, которое затем превратилось в наследственную фамилию через добавление украинского или южнорусского патронимического суффикса -енко. Таким образом, Мухальченко — это буквально «сын Мухаля».

Символика мухи в народном сознании была двойственной. С одной стороны, муха издревле считалась символом слабости, незначительности, а также подкупа, болезни и греха. Из-за мучений, которые она причиняет животным, муха олицетворяла мучителя. С другой стороны, по древним представлениям, подобное «негативное» имя выполняло роль оберега. Родители, надеясь иметь красивого и здорового мальчика, намеренно называли его Мухалем, чтобы отвести от ребенка беды и болезни. Считалось, что злые силы не позарятся на того, кто носит такое неказистое имя.

Позже прозвище Мухаль, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Фамилия Мухальченко закрепилась за потомками человека по имени Мухаль, и сегодня она встречается преимущественно в регионах, где исторически использовалась модель фамилий на -енко: на Украине, в Белоруссии и на юге России.