Фамилия Мушамбадзе — грузинская по своему происхождению, и ее разумнее всего рассматривать в контексте грузинской ономастики, а не русской. В грузинском языке фамилии с окончанием -дзе (буквально «сын») — одни из самых распространенных, особенно в западной Грузии (Имеретия, Гурия, Аджария). Формант -дзе указывает на принадлежность к роду, то есть Мушамбадзе — «сын Мушамбы».

Основа «Мушамба» — не самая прозрачная. В грузинском языке есть слово «муша» (მუშა), означающее «рабочий», «труженик». Это слово тюркского происхождения (сравните с турецким «muş» — работник), и в Грузии оно закрепилось как обозначение человека физического труда, часто батрака или наемного работника. Вторая часть, «-мба», может быть либо архаичным суффиксальным элементом, либо искажением от другого слова. Есть версия, что «Мушамба» — это сложное прозвище, где «муша» соединилось с корнем «бад» (от грузинского «бади» — утка, или от тюркского «бад» — ветер, несчастье), но это уже гадательно.

Более правдоподобная и простая версия: фамилия образована от личного имени или прозвища Мушамба, которое, в свою очередь, произошло от слова «муша» с уменьшительно-ласкательным или усилительным суффиксом. То есть предок носителя фамилии мог быть известен как «работяга» или «трудяга», и это прозвище закрепилось за его потомками. В грузинской традиции прозвища по роду занятий давали часто: например, Меликишвили (от «мелике» — князь), но и «муша» — не редкость. Встречается похожая фамилия Мушаидзе, где основа та же, но суффикс другой.

Географически фамилия Мушамбадзе редкая. Она не входит в число массовых грузинских фамилий, и ее носители, скорее всего, происходят из одного конкретного села или микрорегиона, возможно, в Аджарии или Гурии, где сохранились архаичные формы словообразования. Сословно предки, судя по корню, были простыми людьми, возможно, крестьянами или ремесленниками, а не князьями (для княжеских фамилий типичны окончания -швили или -ули/-ури). В русском языке фамилия пишется без изменений, но при склонении (в документах) обычно подчиняется правилам грузинских фамилий на -дзе: не склоняется в мужском роде, если оканчивается на согласный, но в женском роде (Мушамбадзе) тоже не склоняется.