Фамилия Мутесиди — редкий случай, когда мы почти наверняка знаем не только корень, но и точную географию происхождения. Это фамилия греческого происхождения, точнее — понтийских греков, выходцев с южного побережья Чёрного моря (историческая область Понт, ныне территория Турции). Основа фамилии — мужское имя Мутесис или женское Мутесу, которое, в свою очередь, восходит к греческому слову «мутис» (μύτης) — «нос». В переносном смысле так могли прозвать человека с заметным, крупным или необычным носом.

Суффикс «-иди» (или «-ди») — типичный для греческих фамилий патронимический показатель, означающий «сын» или «потомок». В понтийском диалекте он звучит именно как «-иди», в то время как в материковой Греции чаще встречается «-идис» или «-акис». Таким образом, Мутесиди буквально переводится как «сын Мутесиса» или «потомок Носатого». Это ставит фамилию в один ряд с сотнями других греческих «носовых» фамилий (например, Мутафиди — от «мути» + «афи» — «ухо»).

После трагических событий начала XX века (геноцид понтийских греков и обмен населением между Грецией и Турцией) многие носители фамилии оказались в Греции, а часть — эмигрировала в Россию, на Украину и в страны Закавказья. В русском языке фамилия закрепилась без изменений, с ударением на последний слог — Мутесиди́. Встречается она крайне редко, в основном в Краснодарском крае, Ростовской области и в крупных городах — Москве и Санкт-Петербурге, куда переселились понтийские греки в советское время.

Таким образом, предки человека с фамилией Мутесиди — почти наверняка понтийские греки, жившие на черноморском побережье Турции, а прозвище, ставшее фамилией, было дано предку из-за характерной черты внешности.