Фамилия Мутлишвили — характерный пример грузинской модели образования фамилий, но её основа не столь прозрачна, как у большинства «профессиональных» или «патронимических» грузинских фамилий. Суффикс -швили (в переводе с грузинского — «дитя», «сын») указывает на то, что фамилия сформировалась в восточной Грузии, прежде всего в Кахетии и Картли, и относится к числу самых распространённых в стране. Однако корень «мутли» не является общеупотребительным грузинским словом.

Здесь возможны два основных объяснения. Первое: основа восходит к тюркскому или персидскому заимствованию. В тюркских языках слово «мутлы» или «мутлу» означает «счастливый», «благословенный». В таком случае Мутлишвили — это «сын счастливого», то есть прозвище, данное человеку, которого считали удачливым или желанным. Второе, более вероятное с точки зрения бытования фамилии в Грузии: корень «мутли» — это диалектный или усечённый вариант имени. В грузинской антропонимии встречаются имена типа Мутлу, Мутали, которые могли быть сокращениями от арабского «Муталиб» (ищущий знания) или тюркского «Мутлу» (счастливый). В таком случае фамилия — патронимическая, то есть образованная от личного имени предка.

География фамилии также подсказывает ответ. Мутлишвили — фамилия нередкая, но сосредоточена преимущественно в Кахетии и Тбилиси. Это указывает на то, что предки носителей фамилии могли быть из регионов с сильным тюркским влиянием (например, из тех мест, где исторически жили азербайджанцы или туркмены), либо из горных районов, где сохранились архаичные имена. Сословно фамилия не несёт аристократического оттенка — суффикс -швили в основном давали крестьянам и ремесленникам, в отличие от княжеского -дзе или -батонишвили.

Таким образом, Мутлишвили — это фамилия, которая говорит о восточногрузинском происхождении и, скорее всего, восходит к личному имени или прозвищу со значением «счастливый» или «благословенный». В русском языке она склоняется по правилам грузинских фамилий: в мужском роде — Мутлишвили (Иван Мутлишвили), в женском — тоже Мутлишвили, но при склонении по падежам фамилия остаётся неизменной.