Фамилия Мылохи — редкий случай, где географическая привязка оказывается важнее разбора корня. Она почти наверняка происходит из западнорусских или украинско-белорусских земель, на что указывает суффикс -их- (в родительном падеже множественного числа). Такая модель типична для фамилий, образованных от прозвищ в форме «чей?»: Мылоха → Мылохи, то есть «дети (или потомки) Мылохи». В центральной России чаще встречается суффикс -ин (Мылохин), а -их- характерен для Севера, Сибири и частично для юго-запада, но в случае Мылохи именно белорусско-украинский след кажется основным.

Основа «мыло» в прозвище могла иметь два значения. Первое — прямое: человек, который варит мыло, торгует им или просто любит мыться. Второе — переносное, ироничное: «мыло» на сленге означало что-то скользкое, неприятное, льстивое (сравните с глаголом «подмылиться» — подольститься). В украинских говорах «мило» — это ещё и ласкательное обращение, но в фамилии скорее закрепилось бытовое или насмешливое прозвище.

Фамилия не попала в массовые списки дворянских родов и не фиксируется в крупных исторических переписях центральных губерний. Это указывает на крестьянское или мещанское происхождение. Мылохи, вероятно, жили в небольших сёлах на территории современной Гомельской, Могилёвской или Черниговской областей, где фамилия до сих пор изредка встречается.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Мылов, Мыльников, Мылохин) показывает, что Мылохи — одна из самых редких ветвей. Если Мыловы и Мыльниковы очевидно связаны с ремеслом, то Мылохи сохранили именно прозвищную форму, без профессионального суффикса. Это делает фамилию более «личной»: предок был не просто мыловаром, а человеком, которого за что-то прозвали Мылохой. Что именно стояло за этим прозвищем — привычка, характер или внешность — теперь можно только гадать.