Фамилия Мысышин — редкая и с неочевидной на первый взгляд основой. Её разбор требует внимания к суффиксу, который подсказывает, где и как она могла возникнуть.

Окончание -ин указывает на притяжательную модель: «чей?» — Мысышин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Мысыша. В русских фамилиях суффикс -ин обычно крепится к основам на -а/-я (сын Кузьмы — Кузьмин, сын Мысыши — Мысышин). Само прозвище Мысыша образовано от слова «мыс» с помощью уменьшительно-ласкательного суффикса -ыш- (как «голыш» от «голый», «малыш» от «малый»). Таким образом, Мысыша — это либо маленький мыс, либо человек, получивший прозвище по сходству с мысом.

Здесь возможны две версии, и обе имеют право на существование. Первая, топографическая: прозвище могли дать человеку, жившему на мысу — выдающемся участке суши у реки или озера. Вторая, более образная: Мысышей называли человека с острым, выдающимся носом или, реже, с характерной лысиной на лбу (мысом в переносном смысле называли и оголённый участок головы). В пользу прозвища по внешности говорит то, что фамилии от названий частей рельефа в русском языке чаще оформлялись через суффикс -ов/-ев (Мысов, Мысовой), а -ин характерен для личных имён и прозвищ.

География фамилии узкая. По данным открытых источников, Мысышины встречаются преимущественно в центральных областях России, с заметным скоплением в Рязанской и Тамбовской областях. Это регионы с густой речной сетью, где мысы на речных излучинах были естественными ориентирами и местами поселений. Социальный состав, скорее всего, был крестьянским или однодворческим — фамилия не содержит признаков дворянского или духовного происхождения (суффиксы -ский/-цкий, типичные для этих сословий, отсутствуют).

Родственных фамилий немного. Самая близкая — Мысов, но она образована от другой основы (мыс + -ов) и могла принадлежать человеку, который владел землёй на мысу или просто жил там. Мысышин стоит особняком: уменьшительная форма прозвища говорит о том, что прозвали не просто «мыс», а «маленький мыс» — либо в шутку, либо для отличия от другого носителя такого же прозвища.