Фамилия Нафисхужин — редкий случай, когда в основе лежит не славянское имя или прозвище, а сложное арабо-персидское составное имя. Её ядро — имя Нафисхужа (вариант Нафисходжа), которое образовано слиянием двух компонентов: арабского «нафис» (نفيس) — «драгоценный», «изящный», «утончённый» и персидского «хужа» (خواجه) — «господин», «хозяин», «наставник». В тюркской среде, особенно у татар и башкир, слово «хужа» (ходжа) часто входило в имена духовных лиц или уважаемых людей, указывая на их положение.

Фамилия построена по русской словообразовательной модели: к восточному имени Нафисхужа добавлен патронимический суффикс -ин, который указывает на принадлежность к роду («чей?» — Нафисхужин). Таким образом, фамилия буквально означает «потомок Нафисхужи». Это типичный пример, как в XIX–XX веках у тюркоязычных народов Российской империи (особенно у татар и башкир) фиксировали фамилии, русифицируя местные имена.

Географически фамилия Нафисхужин почти наверняка привязана к Волго-Уральскому региону, в первую очередь к Татарстану, Башкортостану или соседним областям с компактным проживанием татар. Встречается она крайне редко, что говорит о её локальном характере: вероятно, родоначальник был заметной фигурой в своём селе или деревне, а не носителем массового имени.

Стоит отметить, что имя Нафисхужа — не каноническое мусульманское (оно не из Корана), а скорее составное, популярное в среде образованного духовенства и купечества. Поэтому предки человека с такой фамилией могли быть муллами, учителями (мударрисами) или зажиточными торговцами, для которых сочетание «драгоценный господин» звучало как лестное прозвище-титул. Фонетически фамилия могла претерпеть изменения: в разговорной речи «Нафисхужин» иногда произносят как «Нафисужин» или «Нафисожин», но написание обычно строго фиксирует исходную форму.