Фамилия Настехина — женская форма фамилии Настехин, и её ключ к происхождению лежит в неканоническом имени или прозвище Настех. В русской ономастике суффикс -ин (-ын) указывает на принадлежность: «чей?» — Настехин, то есть сын или потомок человека по имени Настех. Сама основа Настех — это, скорее всего, уменьшительно-ласкательная форма от крестильного имени Анастасий (мужской вариант Анастасии, в переводе с греческого «воскресший»). В народной речи имя Анастасий, редкое и книжное, сокращали до Наст, а затем добавляли типичный русский уменьшительный суффикс -ех, как в именах Михей, Тимоха, но с другим оттенком. Получалось Настех — примерно как Настя, но в мужском варианте.

Есть и вторая, менее вероятная версия: прозвище Настех могли дать человеку, который «настегал» (быстро, резко делал что-то, например, стегал кнутом или шил). Однако в говорах глагол «настегать» чаще означал «наказать розгами» или «нашить в несколько рядов», что делает такое прозвище возможным, но не основным объяснением. Слабость этой гипотезы в том, что прозвища от глаголов обычно образуются с суффиксами -ач, -ун (Настегач, Настегун), а не -ех.

Географически фамилия Настехины встречается в центральных и северных областях России — в старых писцовых книгах Новгородской и Вологодской губерний можно найти упоминания крестьян и посадских людей с этой фамилией. В XIX веке она фиксируется в Тверской и Ярославской губерниях, что подтверждает её исконно русский, крестьянский или мещанский характер. Дворянских родов с такой фамилией не было — она осталась в среде простых людей, где имя Анастасий хоть и редко, но встречалось.

Особенность фамилии — редкий суффикс -ех в основе. В русских фамилиях такие формы единичны: можно вспомнить разве что фамилию Телешев (от Телех, производного от Телепень) или Грехов (от Грех). Настехин стоит в этом же ряду: он не от «настигать» и не от «наст» (снежный наст), а от живого, почти забытого имени, которое в бытовой речи звучало тепло и просто.