Фамилия Неополькин — редкий случай, когда написание почти полностью совпадает с произношением, но внутренняя форма слова неочевидна. Если отбросить типичный русский фамильный суффикс -ин, остаётся основа Неопольк-. В ней слышится искажённое греческое «поли» (много) или название города, но корень, скорее всего, другой.

Самая вероятная версия: фамилия образована от прозвища Неополька. В русских говорах «неополька» или «неопольный» могло означать человека, который не пашет землю, не занимается полевыми работами — то есть не «опольный», не связанный с полем. Суффикс -к- в прозвище указывает на лицо по действию или состоянию: так же, как «неумейка», «непоседа». Со временем прозвище Неополька закрепилось за родом, и потомки стали Неополькиными. Форма на -ин типична для фамилий, образованных от слов на -а/-я.

Менее правдоподобна версия о связи с топонимом Неаполь (итал. Napoli, в русской традиции — Неаполь). Для образования фамилии от названия города обычно использовали суффикс -ский (Неапольский), а не -ин. Кроме того, в русских документах и переписях фамилия Неополькин встречается в основном в центральных и северных губерниях, а не на юге, где могло бы быть влияние итальянских названий. Встречается также вариант написания Неаполькин — он мог возникнуть под влиянием книжного произношения, но исходная народная форма именно Неополькин.

Социальный состав носителей фамилии неоднороден: в XIX веке Неополькины записаны и среди крестьян, и среди мещан, и среди духовенства. В среде священнослужителей фамилии часто давали по семинарской традиции, с искусственным книжным оттенком, но Неополькин — скорее бытовое, а не «семинарское» образование. Это подтверждает и суффикс -ин, характерный для мирских прозвищ, а не для фамилий на -ский, которые любили в духовных училищах.

Таким образом, предок современного Неополькина, по всей видимости, получил прозвище за то, что не пахал землю, не был земледельцем — возможно, занимался ремеслом, торговлей или нёс другую службу. Фамилия сохранила в себе память о роде занятий, который отличал этого человека от основной массы крестьянского населения.